CJC-1295
CJC-1295 es un análogo sintético de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). En sentido estricto, el nombre se refiere a una versión con un complejo de afinidad por fármacos (DAC) que se une a la albúmina, pero también se aplica a GRF(1-29) modificado, que carece de DAC.
Descripción general
CJC-1295 fue desarrollado por la empresa canadiense ConjuChem como un análogo de acción prolongada de la hormona liberadora de hormona de crecimiento. Se basa en GRF(1-29), el fragmento completamente activo más corto de la GHRH humana, con cuatro sustituciones de aminoácidos que mejoran la estabilidad. En el compuesto original se añadió un conector reactivo llamado complejo de afinidad por fármacos (DAC) para que el péptido se uniera covalentemente a la albúmina circulante, lo que prolonga en gran medida su duración de acción en comparación con la GHRH nativa.
El nombre es una fuente frecuente de confusión. El péptido que se vende como "CJC-1295 sin DAC" se denomina con mayor precisión GRF(1-29) modificado o GRF(1-29) tetrasustituido: tiene las mismas cuatro sustituciones, pero ningún conector de unión a albúmina, por lo que es de acción corta. Ambos son compuestos farmacológicamente diferentes. CJC-1295 con DAC llegó a estudios tempranos en humanos; GRF(1-29) modificado tiene muy pocos datos clínicos publicados. Ninguno es un medicamento aprobado.
Comparar: Ipamorelina vs CJC-1295, CJC-1295 vs sermorelina.
Estructura
Ambas formas comparten una secuencia de 29 residuos derivada de la GHRH(1-29) humana con cuatro sustituciones: D-alanina en la posición 2, glutamina en la posición 8, alanina en la posición 15 y leucina en la posición 27. Estos cambios reducen la escisión por la dipeptidil peptidasa-4, limitan la desamidación de la asparagina y la oxidación de la metionina, y mejoran la estabilidad helicoidal. CJC-1295 con DAC añade una lisina C-terminal portadora de un grupo de ácido maleimidopropiónico (MPA), que reacciona con la cisteína libre de la albúmina sérica para formar un conjugado estable. GRF(1-29) modificado es el mismo 29-mero sustituido con una amida C-terminal y sin conector DAC. Por lo tanto, las masas esperadas difieren sustancialmente entre ambos.
Mecanismo
Ambas formas actúan como agonistas del receptor de GHRH en los somatotropos de la hipófisis anterior. La activación del receptor aumenta la señalización del AMP cíclico, lo que estimula la síntesis y la liberación de hormona de crecimiento, que a su vez eleva el IGF-1 circulante producido principalmente por el hígado. La liberación sigue sujeta a retroalimentación, incluida la inhibición por la somatostatina.
La diferencia clave es farmacocinética. Una vez que el conector DAC de CJC-1295 se conjuga con la albúmina, el péptido circula durante días en lugar de minutos, y produce una elevación sostenida de la hormona de crecimiento y del IGF-1 en estudios en humanos. GRF(1-29) modificado se elimina rápidamente, por lo que su efecto se asemeja a los pulsos breves producidos por la GHRH nativa o por sermorelina. No está completamente establecido cómo afecta la estimulación continua frente a la pulsátil a la fisiología posterior.
Investigación
Estudios de fase 1 de CJC-1295 con DAC
Los estudios publicados en adultos sanos encontraron que CJC-1295 con DAC producía aumentos prolongados y dependientes de la dosis de la hormona de crecimiento y del IGF-1, que duraban días tras una única administración, en concordancia con la unión a la albúmina. Un estudio relacionado reportó que la secreción pulsátil de hormona de crecimiento se conservaba sobre un fondo de niveles valle aumentados. Se trata de pequeños estudios farmacológicos de fase temprana que no establecen un beneficio clínico para ninguna afección.
Estado del desarrollo clínico
ConjuChem desarrolló CJC-1295 con DAC como posible enfoque de tratamiento para afecciones que implican deficiencia de hormona de crecimiento y acumulación de grasa abdominal, pero el programa no avanzó a ensayos de fase avanzada ni a la aprobación. En consecuencia, no existen ensayos pivotales de eficacia y faltan datos de seguridad a largo plazo en humanos. Su principal valor de investigación hoy radica en lo que demostró sobre las estrategias de unión a albúmina para prolongar la vida media de los péptidos.
GRF(1-29) modificado
GRF(1-29) modificado se describe mejor como un análogo estabilizado de GHRH de acción corta. Sus cuatro sustituciones se exploraron en la literatura sobre análogos de GHRH para mejorar la resistencia a la degradación enzimática, pero hay pocos datos publicados en humanos sobre este compuesto exacto como agente independiente. Gran parte de lo que se dice sobre él se extrapola de estudios de GHRH(1-29), sermorelina o CJC-1295 con DAC, lo que no constituye evidencia equivalente.
Diseño de fármacos con unión a albúmina
CJC-1295 con DAC es un ejemplo bien conocido del enfoque basado en maleimida para la conjugación covalente con albúmina, un enfoque que ConjuChem aplicó a varios péptidos. Los péptidos de acción prolongada aprobados, como semaglutida, utilizan una estrategia diferente de unión no covalente a la albúmina basada en cadenas laterales de ácidos grasos. Las comparaciones entre estos enfoques son relevantes para la investigación sobre formulación de péptidos en general. La unión covalente y la no covalente a la albúmina difieren en su reversibilidad y en la forma en que se elimina el conjugado.
Situación regulatoria
Ni CJC-1295 con DAC ni GRF(1-29) modificado están aprobados por la FDA ni por otros reguladores importantes para ningún uso, y ninguno es un medicamento aprobado. Su situación respecto de la preparación magistral farmacéutica debe verificarse en las directrices vigentes de la FDA. Los análogos de GHRH están prohibidos en todo momento según la sección S2 de la Lista de Prohibiciones de la WADA, que abarca ambas formas.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
La primera pregunta ante cualquier COA es qué compuesto describe. La espectrometría de masas debe distinguir CJC-1295 con DAC de GRF(1-29) modificado: la masa observada debe coincidir con la masa esperada para la forma específica que se muestra en esta página, y la gran diferencia entre ambas permite detectar errores de etiquetado. En la forma con DAC, el grupo maleimida es reactivo, por lo que deben verificarse especies hidrolizadas o con aductos. En ambas formas debe informarse la pureza por HPLC, y la oxidación de la metionina (+16 Da), la desamidación (+1 Da) y las secuencias de deleción son impurezas comunes en un péptido sintético de 29 a 30 residuos. Deben indicarse el contraión y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene el material liofilizado sellado a -20 °C o menos, protegido de la luz y la humedad. La forma con DAC contiene un grupo maleimida que puede hidrolizarse en solución acuosa y reaccionar con tioles, por lo que debe mantenerse seco y reconstituirse solo inmediatamente antes de su uso en laboratorio; evite tampones que contengan agentes reductores o tioles libres. GRF(1-29) modificado es más estable que la GHRH nativa, pero aún contiene metionina y es propenso a la oxidación y la agregación en solución. Divídalo en alícuotas para evitar ciclos repetidos de congelación y descongelación.
Descargar la ficha técnica de CJC-1295 (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿Cuál es la diferencia entre CJC-1295 con DAC y sin DAC?
CJC-1295 con DAC porta un conector basado en maleimida que se une covalentemente a la albúmina sérica, lo que prolonga su acción durante días. La versión vendida como "sin DAC" es GRF(1-29) modificado: las mismas cuatro sustituciones de aminoácidos sobre un esqueleto de GHRH(1-29), pero sin conector de unión a albúmina, por lo que actúa brevemente. Tienen masas, farmacocinética y bases de evidencia diferentes, y deben tratarse como compuestos distintos.
¿CJC-1295 está aprobado por la FDA?
No. Ni CJC-1295 con DAC ni GRF(1-29) modificado están aprobados por la FDA para ningún uso. CJC-1295 con DAC se estudió en ensayos en humanos de fase temprana, pero su desarrollo no se completó. El análogo de GHRH aprobado en EE. UU. es tesamorelina, que tiene una estructura diferente y una indicación específica. Su situación debe confirmarse con la información vigente de la FDA.
¿Cómo se relaciona CJC-1295 con la sermorelina?
Ambos se basan en los primeros 29 aminoácidos de la GHRH humana. La sermorelina es la amida de GHRH(1-29) sin modificar, que se degrada rápidamente. CJC-1295 añade cuatro sustituciones para mejorar la estabilidad, y la forma con DAC añade un conector de unión a albúmina. La diana común es el receptor de GHRH en los somatotropos hipofisarios. El receptor es el mismo; la estabilidad y la duración de acción difieren.
Compuestos relacionados
- Sermorelina
La sermorelina es un péptido sintético formado por los primeros 29 aminoácidos de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) humana. Anteriormente estuvo aprobada por la FDA como Geref, pero se ha descontinuado en EE. UU.
- Tesamorelina
La tesamorelina es un análogo sintético estabilizado de la hormona liberadora de hormona de crecimiento humana. Está aprobada por la FDA como Egrifta para reducir el exceso de grasa abdominal en adultos con lipodistrofia asociada al VIH.
- Ipamorelin
Ipamorelin es un pentapéptido sintético secretagogo de la hormona de crecimiento que actúa como agonista selectivo del receptor de grelina (GHS-R1a). Es un compuesto en fase de investigación y no está aprobado para ningún uso.
- GHRP-6
GHRP-6 es un hexapéptido sintético que estimula la liberación de hormona de crecimiento mediante la activación del receptor de grelina (GHS-R1a). Fue uno de los primeros secretagogos de la hormona de crecimiento y no está aprobado para ningún uso.
Referencias
- Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre CJC-1295
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan CJC-1295
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