Semaglutida
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de acción prolongada. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Ozempic, Rybelsus) y para el control crónico del peso (Wegovy).
Descripción general
La semaglutida es un análogo sintético del péptido similar al glucagón tipo 1 humano, una hormona incretina liberada por el intestino tras la ingesta. Desarrollada por Novo Nordisk, se diseñó con sustituciones de aminoácidos y una cadena lateral de ácido graso para que se una a la albúmina en la sangre y resista la degradación enzimática. Estos cambios le confieren una duración de acción mucho más prolongada que la del GLP-1 nativo, lo que permite una administración inyectable semanal y, en una formulación aparte, la administración oral.
La semaglutida está aprobada por la FDA como Ozempic y Rybelsus para la diabetes tipo 2 y como Wegovy para el control crónico del peso. Su programa clínico es uno de los más grandes de cualquier medicamento peptídico, e incluye los ensayos SUSTAIN en diabetes tipo 2, los ensayos STEP en obesidad y el ensayo de resultados cardiovasculares SELECT. Es un compuesto de referencia para la farmacología de las incretinas y la prolongación de la vida media de los péptidos.
Comparar: Semaglutida vs tirzepatida vs retatrutida, Semaglutida vs liraglutida.
Estructura
La semaglutida se basa en el GLP-1(7-37) humano, un péptido de 31 residuos. La alanina de la posición 8 se sustituye por ácido α-aminoisobutírico (Aib) para bloquear la escisión por la dipeptidil peptidasa-4, y la lisina de la posición 34 se sustituye por arginina. La lisina de la posición 26 porta una cadena lateral formada por un conector hidrófilo, un espaciador de ácido γ-glutámico y un diácido graso C18, que favorece la unión reversible a la albúmina. El producto oral combina el péptido con el potenciador de la absorción SNAC (N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio).
Mecanismo
La semaglutida es un agonista del receptor de GLP-1, un receptor acoplado a proteínas G de clase B que se expresa en las células beta pancreáticas, en el cerebro y en otros tejidos. En el páncreas, la activación del receptor potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa y suprime la liberación de glucagón, lo que reduce la glucosa en sangre con un riesgo intrínseco limitado de hipoglucemia. También retrasa el vaciamiento gástrico.
Los efectos sobre el peso corporal se atribuyen principalmente a acciones sobre regiones cerebrales reguladoras del apetito, incluidos el hipotálamo y el tronco encefálico, que reducen el hambre y la ingesta de alimentos. La unión reversible a la albúmina y la resistencia a la dipeptidil peptidasa-4 prolongan su vida media hasta aproximadamente una semana. Los mecanismos que subyacen a los efectos sobre los resultados cardiovasculares y renales están en estudio y probablemente implican múltiples vías.
Investigación
Diabetes tipo 2: SUSTAIN y PIONEER
El programa SUSTAIN evaluó la semaglutida inyectable semanal en la diabetes tipo 2, comparándola con placebo y con comparadores activos, y mostró mejoras en el control glucémico medido por la HbA1c, junto con una reducción del peso. El programa PIONEER evaluó la semaglutida oral. Estos ensayos respaldaron las aprobaciones de Ozempic y Rybelsus. SUSTAIN-6 también evaluó la seguridad cardiovascular en personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.
Obesidad: los ensayos STEP
El programa de fase 3 STEP evaluó la semaglutida 2,4 mg semanal en adultos con sobrepeso u obesidad, con y sin diabetes tipo 2. En STEP 1, publicado en 2021, la semaglutida produjo una pérdida de peso sustancialmente mayor que el placebo cuando se combinó con una intervención en el estilo de vida, y alcanzó sus criterios de valoración principales. Otros ensayos STEP examinaron el mantenimiento del peso tras la retirada del tratamiento y su uso en adolescentes. Estos resultados respaldaron la aprobación de Wegovy.
Resultados cardiovasculares: SELECT
SELECT fue un gran ensayo aleatorizado de semaglutida 2,4 mg en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes. Publicado en 2023, alcanzó su criterio de valoración principal y mostró una reducción de los eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con el placebo. Este ensayo respaldó una ampliación de la indicación de Wegovy para reducir el riesgo cardiovascular en esta población. Fue uno de los primeros ensayos en mostrar efectos sobre los resultados cardiovasculares de un medicamento para la obesidad en personas sin diabetes.
Otras áreas en investigación
La semaglutida se ha estudiado en la enfermedad renal crónica, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica y otras afecciones vinculadas a la obesidad y la diabetes. Los resultados varían según la indicación, y los usos aprobados se definen en el etiquetado vigente. Los lectores deben consultar las publicaciones específicas de cada ensayo y la información de prescripción vigente en lugar de generalizar de un ensayo a otro. Los diseños de los ensayos, las poblaciones y los comparadores difieren sustancialmente entre programas.
Situación regulatoria
La semaglutida está aprobada por la FDA como Ozempic (inyectable, diabetes tipo 2), Rybelsus (oral, diabetes tipo 2) y Wegovy (inyectable, control crónico del peso y reducción del riesgo cardiovascular en adultos elegibles), todos de Novo Nordisk. También está aprobada en muchos otros países. La preparación magistral de semaglutida se ha visto condicionada por las determinaciones de escasez de medicamentos de la FDA, que cambian con el tiempo; consulte las directrices vigentes de la FDA. Para conocer su situación en el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la WADA.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un COA debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada para el péptido acilado que se muestra en esta página, e informar la pureza mediante HPLC de fase reversa. La cadena lateral de diácido graso debe estar presente y correctamente unida a la Lys26; el péptido no acilado, las cadenas laterales construidas de forma incompleta y los isómeros posicionales son impurezas clave. Las formas de sal son importantes: el material vendido como semaglutida sódica o acetato no es lo mismo que el principio activo aprobado, y la FDA ha advertido que las formas de sal difieren del ingrediente activo de los productos aprobados. También deben monitorizarse la agregación, la oxidación del triptófano y la desamidación. Deben informarse la endotoxina y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
El material de investigación debe almacenarse liofilizado a -20 °C, sellado y protegido de la luz. El péptido acilado es anfifílico y puede autoasociarse o agregarse en solución, por lo que debe evitarse la agitación vigorosa y usarse tampones adecuados para la aplicación específica. Los medicamentos aprobados se almacenan según su etiquetado, que normalmente implica refrigeración antes del primer uso. Evite ciclos repetidos de congelación y descongelación de las soluciones de laboratorio.
Descargar la ficha técnica de Semaglutida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La semaglutida está aprobada por la FDA?
Sí. La semaglutida está aprobada por la FDA como Ozempic y Rybelsus para la diabetes tipo 2 y como Wegovy para el control crónico del peso y para reducir el riesgo cardiovascular en ciertos adultos con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular establecida. Cada producto tiene sus propias indicaciones en el etiquetado. También está aprobada en muchos otros países.
¿Cuál es la diferencia entre Ozempic y Wegovy?
Ambos contienen semaglutida y son fabricados por Novo Nordisk. Ozempic está aprobado para la diabetes tipo 2, mientras que Wegovy está aprobado para el control crónico del peso y la reducción del riesgo cardiovascular en adultos elegibles. Difieren en las indicaciones aprobadas y en las concentraciones de dosis. Rybelsus es una forma en comprimidos orales para la diabetes tipo 2.
¿Cuál es la diferencia entre la semaglutida y la tirzepatida?
La semaglutida activa solo el receptor de GLP-1. La tirzepatida es un único péptido que activa tanto el receptor de GIP como el de GLP-1. Ambas son péptidos acilados de acción prolongada que se administran una vez por semana, y ambas están aprobadas por la FDA para la diabetes tipo 2 y el control del peso. Fueron desarrolladas por empresas distintas y tienen programas de ensayos clínicos separados.
¿La semaglutida es un péptido?
Sí. La semaglutida es un péptido de 31 residuos basado en el GLP-1 humano, con dos sustituciones de aminoácidos y una cadena lateral de ácido graso unida a una lisina. La cadena lateral le permite unirse de forma reversible a la albúmina, lo que prolonga su vida media hasta aproximadamente una semana. Su esqueleto está estrechamente relacionado con el de la hormona nativa.
Compuestos relacionados
- Tirzepatida
La tirzepatida es un péptido de administración semanal que activa los receptores de GIP y de GLP-1. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Mounjaro) y para el control crónico del peso (Zepbound).
- Retatrutida
La retatrutida es un péptido en fase de investigación de administración semanal que activa los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón. No está aprobada por la FDA; Eli Lilly prevé presentar una BLA en el primer trimestre de 2027 tras los resultados de fase 3.
- Cagrilintida
La cagrilintida es un análogo acilado de acción prolongada, en fase de investigación, de la amilina, una hormona pancreática implicada en la saciedad. Se ha estudiado sola y en combinación con semaglutida (CagriSema) para el control del peso.
- AOD-9604
AOD-9604 es un péptido sintético basado en la región C-terminal de la hormona de crecimiento humana, con una tirosina N-terminal añadida. Se estudió como agente contra la obesidad, pero su desarrollo clínico se interrumpió.
Referencias
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021. Buscar en PubMed
- Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Semaglutida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Semaglutida
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