Tirzepatida
La tirzepatida es un péptido de administración semanal que activa los receptores de GIP y de GLP-1. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Mounjaro) y para el control crónico del peso (Zepbound).
Descripción general
La tirzepatida es un péptido sintético desarrollado por Eli Lilly que actúa sobre dos receptores de hormonas incretinas: el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Fue el primer agonista dual de los receptores de GIP/GLP-1 en llegar al mercado y a menudo se describe como una "twincretina". Su secuencia se basa en el GIP, con modificaciones que añaden actividad sobre el receptor de GLP-1 y una cadena lateral de ácido graso para la unión a la albúmina.
La tirzepatida está aprobada por la FDA como Mounjaro para la diabetes tipo 2 y como Zepbound para el control crónico del peso. Sus aprobaciones se respaldaron en el programa de fase 3 SURPASS en diabetes tipo 2 y en el programa SURMOUNT en obesidad. Es un compuesto de referencia importante para la farmacología de las incretinas multirreceptor y un precursor de los agonistas triples como la retatrutida. Ambos productos se administran por inyección subcutánea.
Comparar: Semaglutida vs tirzepatida vs retatrutida.
Estructura
La tirzepatida es un péptido lineal de 39 residuos cuyo esqueleto deriva del GIP humano, con sustituciones que le confieren actividad sobre el receptor de GLP-1. Contiene dos residuos de ácido α-aminoisobutírico (Aib), incluido uno en la posición 2 que la protege de la escisión por la dipeptidil peptidasa-4. Una cadena lateral de lisina está unida, mediante un conector hidrófilo y un espaciador de ácido γ-glutámico, a un diácido graso C20 que favorece la unión reversible a la albúmina. El extremo C-terminal está amidado.
Mecanismo
La tirzepatida es un agonista tanto del receptor de GIP como del receptor de GLP-1. Su farmacología se describe como desequilibrada, con una mayor potencia relativa sobre el receptor de GIP que sobre el de GLP-1 en comparación con las hormonas nativas. En el receptor de GLP-1 se ha reportado que favorece la señalización del AMP cíclico frente al reclutamiento de beta-arrestina, lo que podría influir en la internalización del receptor.
Ambos receptores potencian la secreción de insulina dependiente de la glucosa. La activación del receptor de GLP-1 también suprime el glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce el apetito a través de vías cerebrales. Todavía se debate cómo contribuye el agonismo del receptor de GIP a la pérdida de peso, ya que el antagonismo del receptor de GIP también se ha explorado para la obesidad. La unión a la albúmina confiere a la tirzepatida una vida media que permite la administración semanal.
Investigación
Diabetes tipo 2: SURPASS
El programa de fase 3 SURPASS evaluó la tirzepatida en adultos con diabetes tipo 2, comparándola con placebo, con pautas de insulina y con semaglutida 1 mg. En todos los ensayos mejoró el control glucémico medido por la HbA1c y redujo el peso corporal, y alcanzó los criterios de valoración principales. En SURPASS-2, la tirzepatida se comparó directamente con semaglutida 1 mg y mostró una mayor reducción de la HbA1c. Estos ensayos respaldaron la aprobación de Mounjaro.
Obesidad: SURMOUNT
El programa SURMOUNT estudió la tirzepatida en adultos con obesidad o sobrepeso con afecciones relacionadas con el peso. SURMOUNT-1, publicado en 2022, encontró una reducción de peso sustancialmente mayor que con placebo a lo largo de 72 semanas, y alcanzó sus criterios de valoración coprincipales. Otros ensayos SURMOUNT examinaron a personas con diabetes tipo 2, el efecto de una intervención intensiva en el estilo de vida y el mantenimiento del peso tras la retirada del tratamiento. Estos resultados respaldaron la aprobación de Zepbound. Se siguen publicando ensayos comparativos directos y de resultados.
Otras áreas de estudio
La tirzepatida se ha investigado en la apnea obstructiva del sueño, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica y los resultados cardiovasculares, entre otras áreas. Los resultados y las decisiones regulatorias difieren según la indicación, y los usos aprobados se definen en el etiquetado vigente. Los lectores deben consultar las publicaciones de cada ensayo y la información de prescripción en lugar de generalizar entre ensayos. Algunas de estas indicaciones se han añadido al etiquetado, mientras que otras siguen en estudio.
Situación regulatoria
La tirzepatida está aprobada por la FDA como Mounjaro para la diabetes tipo 2 y como Zepbound para el control crónico del peso, ambos de Eli Lilly. También está aprobada en otros países. La preparación magistral de tirzepatida se ha visto condicionada por las determinaciones de escasez de medicamentos de la FDA, que cambian con el tiempo; consulte las directrices vigentes de la FDA. Para conocer su situación en el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la WADA.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un COA debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada para el péptido acilado que se muestra en esta página, e informar la pureza mediante HPLC de fase reversa. Las impurezas clave incluyen el péptido sin la cadena lateral de diácido graso, los conectores ensamblados de forma incompleta, las secuencias de deleción derivadas de la síntesis de 39 residuos y los residuos racemizados. Debe indicarse la forma de sal, ya que puede diferir del principio activo aprobado. Deben monitorizarse la agregación y la oxidación, e informarse la endotoxina y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
El material de investigación debe almacenarse liofilizado a -20 °C, sellado y protegido de la luz y la humedad. Como péptido acilado anfifílico, la tirzepatida puede autoasociarse en solución, por lo que deben evitarse la agitación vigorosa y los tampones inadecuados. Los medicamentos aprobados se almacenan según su etiquetado, normalmente refrigerados. Evite ciclos repetidos de congelación y descongelación de las soluciones de laboratorio y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos.
Descargar la ficha técnica de Tirzepatida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La tirzepatida está aprobada por la FDA?
Sí. La tirzepatida está aprobada por la FDA como Mounjaro para la diabetes tipo 2 y como Zepbound para el control crónico del peso. Ambos son productos inyectables de administración semanal fabricados por Eli Lilly. Cada producto tiene sus propias indicaciones en el etiquetado, que deben verificarse en la información de prescripción vigente. También está aprobada en muchos países fuera de EE. UU.
¿Cuál es la diferencia entre Mounjaro y Zepbound?
Ambos contienen tirzepatida. Mounjaro está aprobado para la diabetes tipo 2, y Zepbound está aprobado para el control crónico del peso y otras indicaciones que figuran en su etiquetado. El ingrediente activo es el mismo; los productos difieren en los usos aprobados y en el etiquetado. Cada marca tiene concentraciones de dosis y etiquetado diferentes.
¿En qué se diferencia la tirzepatida de la retatrutida?
La tirzepatida activa dos receptores, GIP y GLP-1. La retatrutida activa tres: GIP, GLP-1 y glucagón. Ambas son péptidos de Eli Lilly con cadenas laterales de ácidos grasos para la administración semanal. La tirzepatida está aprobada por la FDA, mientras que la retatrutida sigue en fase de investigación. Los dos compuestos tienen programas de desarrollo clínico separados.
Compuestos relacionados
- Semaglutida
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de acción prolongada. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Ozempic, Rybelsus) y para el control crónico del peso (Wegovy).
- Retatrutida
La retatrutida es un péptido en fase de investigación de administración semanal que activa los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón. No está aprobada por la FDA; Eli Lilly prevé presentar una BLA en el primer trimestre de 2027 tras los resultados de fase 3.
- Cagrilintida
La cagrilintida es un análogo acilado de acción prolongada, en fase de investigación, de la amilina, una hormona pancreática implicada en la saciedad. Se ha estudiado sola y en combinación con semaglutida (CagriSema) para el control del peso.
- AOD-9604
AOD-9604 es un péptido sintético basado en la región C-terminal de la hormona de crecimiento humana, con una tirosina N-terminal añadida. Se estudió como agente contra la obesidad, pero su desarrollo clínico se interrumpió.
Referencias
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Tirzepatida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Tirzepatida
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