Cagrilintida
La cagrilintida es un análogo acilado de acción prolongada, en fase de investigación, de la amilina, una hormona pancreática implicada en la saciedad. Se ha estudiado sola y en combinación con semaglutida (CagriSema) para el control del peso.
Descripción general
La cagrilintida es un análogo sintético de la amilina, una hormona peptídica que las células beta pancreáticas secretan junto con la insulina y que contribuye a la saciedad y retrasa el vaciamiento gástrico. La amilina humana nativa es propensa a la agregación y de vida corta, lo que limita su uso. Novo Nordisk desarrolló la cagrilintida como un análogo estable y de acción prolongada, adecuado para la administración semanal, añadiendo una cadena lateral de ácido graso para la unión a la albúmina.
La cagrilintida se ha estudiado como agente único y, de forma más destacada, en combinación con semaglutida con el nombre CagriSema. Los ensayos de fase 2 examinaron los efectos sobre el peso corporal y el control glucémico, y la combinación se ha evaluado en el programa de fase 3 REDEFINE. La cagrilintida está en fase de investigación y no está aprobada. El único análogo de amilina aprobado en EE. UU. es la pramlintida (Symlin), un fármaco de acción corta para la diabetes.
Estructura
La cagrilintida es un análogo acilado de la amilina, un péptido de 37 residuos con un enlace disulfuro intramolecular cerca del extremo N-terminal y un extremo C-terminal amidado. Incorpora sustituciones de aminoácidos que reducen la fuerte tendencia a la agregación de la amilina humana nativa y está unida a una cadena lateral de ácido graso que favorece la unión reversible a la albúmina y prolonga su vida media. Su patrón exacto de sustituciones debe confirmarse en fuentes primarias antes de utilizarlo como referencia.
Mecanismo
La cagrilintida es un agonista de los receptores de amilina, que son complejos del receptor de calcitonina con proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP). También activa el propio receptor de calcitonina, y se describe como un agonista no selectivo de los receptores de amilina y calcitonina. La señalización de la amilina en el tronco encefálico, en particular en el área postrema, y en el hipotálamo contribuye a la saciedad y a la reducción de la ingesta de alimentos.
La activación del receptor de amilina también retrasa el vaciamiento gástrico y suprime la secreción posprandial de glucagón. Dado que la amilina y el GLP-1 actúan a través de receptores diferentes y de vías cerebrales parcialmente distintas, se planteó la hipótesis de que combinar cagrilintida con semaglutida produciría efectos aditivos sobre el apetito y el peso corporal, lo que motivó el programa CagriSema.
Investigación
Ensayo de fase 2 en monoterapia
Un ensayo de fase 2 aleatorizado y controlado con placebo, publicado en The Lancet en 2021, evaluó varias dosis de cagrilintida semanal en adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes. Reportó una reducción de peso dependiente de la dosis en comparación con el placebo, con eventos gastrointestinales como los efectos adversos más frecuentes. El estudio tenía como objetivo identificar dosis para el desarrollo posterior y no establecer eficacia clínica. Los datos de la combinación se reportan en las publicaciones de CagriSema.
Combinación con semaglutida (CagriSema)
Estudios de fase temprana evaluaron la cagrilintida administrada junto con semaglutida 2,4 mg, examinando la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética, y encontraron una mayor reducción de peso con la combinación que con la semaglutida sola en análisis exploratorios. Posteriormente se realizaron trabajos de fase 2 en diabetes tipo 2. Estos estudios constituyeron la base del programa de fase 3 REDEFINE, que evalúa la combinación en personas con obesidad o sobrepeso, con y sin diabetes tipo 2.
Biología de la amilina
La cagrilintida también es de interés como herramienta para estudiar la farmacología de los receptores de amilina y calcitonina, incluido cómo los análogos de acción prolongada afectan los circuitos de saciedad en comparación con la pramlintida de acción corta. Los estudios en animales con análogos de amilina han explorado los efectos sobre la ingesta de alimentos, el vaciamiento gástrico y el balance energético. Los hallazgos de modelos animales e in vitro deben interpretarse con cuidado, dadas las diferencias entre especies en la biología de los receptores de amilina.
Situación regulatoria
La cagrilintida está en fase de investigación y no está aprobada por la FDA ni por otros reguladores importantes, ni sola ni en combinación con semaglutida. Verifique su situación vigente, ya que el programa CagriSema ha estado en fase 3. Dado que no es un medicamento aprobado ni una sustancia farmacéutica a granel establecida, su uso en preparación magistral farmacéutica no está respaldado; consulte las directrices vigentes de la FDA. Para conocer su situación en el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la WADA.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un COA debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada para el péptido acilado que se muestra en esta página, e informar la pureza mediante HPLC de fase reversa. Debe confirmarse que el enlace disulfuro está formado, ya que la forma reducida difiere en 2 Da, y la cadena lateral de ácido graso debe estar presente y correctamente unida. Los péptidos de la familia de la amilina son propensos a la agregación, por lo que la cromatografía de exclusión por tamaño o datos similares sobre oligómeros son valiosos. El péptido no acilado, las secuencias de deleción y la desamidación son otras impurezas clave. Dado que el compuesto está en fase de investigación, no se dispone de patrones de referencia farmacopeicos. Deben informarse la endotoxina y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la cagrilintida liofilizada sellada a -20 °C, protegida de la luz y la humedad. Aunque se diseñó para agregarse menos que la amilina nativa, los análogos de amilina siguen siendo propensos a la formación de fibrillas y oligómeros en solución, en función del pH, la concentración, la temperatura y la agitación. Las soluciones reconstituidas de laboratorio deben refrigerarse, manipularse con suavidad, usarse con prontitud y dividirse en alícuotas para evitar ciclos repetidos de congelación y descongelación. Evite los agentes reductores que podrían romper el enlace disulfuro.
Descargar la ficha técnica de Cagrilintida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La cagrilintida está aprobada por la FDA?
No. La cagrilintida está en fase de investigación y no ha sido aprobada por la FDA, ni sola ni en combinación con semaglutida como CagriSema. La combinación se ha evaluado en el programa de fase 3 REDEFINE. La situación regulatoria debe verificarse con la información vigente de la FDA. No debe confundirse con la pramlintida, que sí está aprobada.
¿Qué es CagriSema?
CagriSema es el nombre que se utiliza para la combinación de cagrilintida, un análogo de amilina de acción prolongada, con semaglutida, un agonista del receptor de GLP-1, estudiada por Novo Nordisk como un enfoque de tratamiento semanal para la obesidad y la diabetes tipo 2. Ambas actúan sobre sistemas de receptores diferentes implicados en el apetito. Está en fase de investigación.
¿Cuál es la diferencia entre la cagrilintida y la pramlintida?
Ambas son análogos de la hormona amilina. La pramlintida (Symlin) es un fármaco de acción corta aprobado por la FDA que se usa junto con la insulina prandial en la diabetes. La cagrilintida es un análogo de acción prolongada en fase de investigación, con una cadena lateral de ácido graso para la unión a la albúmina, diseñado para la administración semanal y estudiado principalmente para el control del peso. La pramlintida también es más propensa a la agregación en la formulación.
¿La cagrilintida es un agonista de GLP-1?
No. La cagrilintida actúa sobre los receptores de amilina y calcitonina, no sobre el receptor de GLP-1. A menudo se menciona junto con los fármacos de GLP-1 porque se ha estudiado en combinación con semaglutida, y ambas reducen el apetito a través de vías cerebrales parcialmente distintas. Sus dianas son el receptor de calcitonina y los complejos de receptores de amilina.
Compuestos relacionados
- Semaglutida
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de acción prolongada. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Ozempic, Rybelsus) y para el control crónico del peso (Wegovy).
- Tirzepatida
La tirzepatida es un péptido de administración semanal que activa los receptores de GIP y de GLP-1. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Mounjaro) y para el control crónico del peso (Zepbound).
- Retatrutida
La retatrutida es un péptido en fase de investigación de administración semanal que activa los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón. No está aprobada por la FDA; Eli Lilly prevé presentar una BLA en el primer trimestre de 2027 tras los resultados de fase 3.
Referencias
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Cagrilintida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Cagrilintida
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