AOD-9604
AOD-9604 es un péptido sintético basado en la región C-terminal de la hormona de crecimiento humana, con una tirosina N-terminal añadida. Se estudió como agente contra la obesidad, pero su desarrollo clínico se interrumpió.
Descripción general
AOD-9604 es un fragmento modificado de la hormona de crecimiento humana. En la década de 1990, investigaciones en la Universidad Monash de Australia estudiaron si la región C-terminal de la hormona de crecimiento era responsable de sus efectos sobre el metabolismo de las grasas, por separado de sus efectos promotores del crecimiento y elevadores de la glucosa. Un fragmento que abarca los residuos 177–191, con una tirosina adicional en el extremo N-terminal, se desarrolló como AOD-9604, donde "AOD" significa anti-obesity drug (fármaco contra la obesidad). El objetivo era separar un posible efecto metabólico de las acciones más amplias de la hormona completa.
AOD-9604 mostró efectos sobre el metabolismo de las grasas en modelos de roedores obesos y pasó a ensayos en humanos para la obesidad. Un ensayo de fase 2b más grande no demostró una pérdida de peso significativa en comparación con el placebo, y el desarrollo para la obesidad se interrumpió. Desde entonces se ha estudiado de forma limitada en modelos de cartílago y articulaciones. Falta evidencia de eficacia en humanos y no es un medicamento aprobado.
Estructura
AOD-9604 es un péptido de 16 residuos formado por los residuos 177–191 de la hormona de crecimiento humana con una tirosina adicional en el extremo N-terminal (a veces escrito como Tyr-hGH 177-191). Contiene dos residuos de cisteína que forman un enlace disulfuro intramolecular, lo que crea un pequeño bucle cíclico que reproduce la región correspondiente de la hormona de crecimiento nativa. Está relacionado con el péptido a menudo llamado fragmento 176-191 de hGH, pero no es idéntico, y no debe suponerse que ambos sean intercambiables sin verificar la secuencia.
Mecanismo
AOD-9604 se diseñó para reproducir las acciones lipolíticas y antilipogénicas atribuidas a la región C-terminal de la hormona de crecimiento. En estudios en roedores y en tejido adiposo in vitro, se reportó que aumentaba la degradación de las grasas y reducía su síntesis. Cabe destacar que no parece unirse al receptor de la hormona de crecimiento ni activarlo de la manera en que lo hace la hormona de crecimiento completa.
En estudios en animales no elevó el IGF-1 ni produjo los efectos de resistencia a la insulina asociados con la hormona de crecimiento. No se ha identificado con claridad el receptor ni la vía exactos que median sus efectos metabólicos, y algunos estudios han sugerido la participación de la señalización adrenérgica beta-3 en roedores. El mecanismo debe considerarse incompletamente establecido.
Investigación
Obesidad en modelos animales
En ratones y ratas genéticamente obesos y con obesidad inducida por la dieta, se reportó que la administración de AOD-9604 reducía la grasa corporal y el aumento de peso, con efectos sobre la lipólisis y la lipogénesis en el tejido adiposo. Estos hallazgos en roedores proporcionaron el fundamento para el desarrollo clínico. Provienen de modelos animales, y las diferencias entre especies en el metabolismo de las grasas limitan su traslado directo a las personas. Los resultados entre cepas de roedores no fueron del todo consistentes.
Ensayos en obesidad humana
AOD-9604 se evaluó en estudios en humanos de fase temprana y luego en un ensayo de fase 2b más grande, aleatorizado y controlado con placebo, en adultos con obesidad. El ensayo más grande no mostró una diferencia clínicamente significativa en la pérdida de peso en comparación con el placebo, y el desarrollador detuvo el programa de obesidad. Los estudios sí proporcionaron datos de seguridad y tolerabilidad, y no se reportaron efectos similares a los de la hormona de crecimiento sobre el IGF-1 ni la glucosa.
Modelos de cartílago y articulaciones
Tras el programa de obesidad, AOD-9604 se investigó en modelos animales de artrosis y lesión del cartílago, a veces en combinación con ácido hialurónico. Algunos estudios en conejos reportaron efectos sobre marcadores de regeneración del cartílago. Este trabajo es preclínico y de alcance limitado, y no existe evidencia establecida en humanos de efectos sobre las articulaciones o el cartílago. Los tamaños de los estudios fueron pequeños y los resultados se midieron de forma histológica o bioquímica.
Situación regulatoria
AOD-9604 no está aprobado por la FDA para ningún uso y no es un medicamento aprobado en EE. UU. Su situación respecto de la preparación magistral farmacéutica debe verificarse en las directrices vigentes de la FDA, ya que ha estado sujeta a cambios. Su situación en el deporte no está cubierta por las categorías indicadas aquí; consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la WADA.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un COA debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada que se muestra en esta página, e informar la pureza mediante HPLC de fase reversa. Las dos cisteínas deben estar presentes como un disulfuro intramolecular: la forma reducida difiere en 2 Da, y pueden formarse dímeros u oligómeros unidos por disulfuro durante la síntesis o el almacenamiento. Dado que el péptido se confunde a menudo con el fragmento 176-191 de hGH, la secuencia declarada y la masa observada deben contrastarse entre sí. También deben monitorizarse la oxidación de la metionina y las impurezas de deleción. Deben indicarse el contraión y el contenido neto de péptido.
Abrir AOD-9604 en el analizador de secuencias (en inglés) para ver los iones [M+H]+ y de carga múltiple esperados en una verificación de identidad por EM (ajuste las opciones de N-acetilo, amida y disulfuro para que coincidan).
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene el AOD-9604 liofilizado sellado a -20 °C, protegido de la luz y la humedad. El enlace disulfuro puede sufrir reordenamiento o reducción en solución, especialmente a pH neutro o alcalino o en presencia de agentes reductores, por lo que deben evitarse los tampones que contengan tioles. Las soluciones reconstituidas de laboratorio deben refrigerarse, usarse con prontitud y dividirse en alícuotas para evitar ciclos repetidos de congelación y descongelación.
Descargar la ficha técnica de AOD-9604 (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿AOD-9604 está aprobado por la FDA?
No. AOD-9604 no está aprobado por la FDA para ningún uso. Se estudió en ensayos de obesidad en humanos, pero un ensayo de fase 2b no mostró una pérdida de peso significativa en comparación con el placebo, y el programa de obesidad se interrumpió. Su situación respecto de la preparación magistral farmacéutica debe verificarse en las directrices vigentes de la FDA.
¿Cuál es la diferencia entre AOD-9604 y el fragmento 176-191 de hGH?
Ambos se basan en la región C-terminal de la hormona de crecimiento humana. AOD-9604 corresponde a los residuos 177–191 de hGH con una tirosina N-terminal adicional, que algunas descripciones consideran equivalente al fragmento 176-191. Dado que la nomenclatura es inconsistente, debe verificarse la secuencia y la masa reales en un COA en lugar de confiar en la etiqueta.
¿AOD-9604 actúa como la hormona de crecimiento?
No en sentido pleno. AOD-9604 se diseñó para conservar solo la actividad sobre el metabolismo de las grasas atribuida a la región C-terminal de la hormona de crecimiento. En estudios en animales no elevó el IGF-1 ni produjo efectos similares a los de la hormona de crecimiento sobre la glucosa, y no parece activar el receptor de la hormona de crecimiento de la misma manera que la hormona completa.
Compuestos relacionados
- IGF-1 LR3
IGF-1 LR3 es un análogo recombinante del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 con una sustitución por arginina en la posición 3 y una extensión N-terminal de 13 residuos. Se une débilmente a las proteínas de unión a IGF y se usa ampliamente en cultivos celulares.
- Tesamorelina
La tesamorelina es un análogo sintético estabilizado de la hormona liberadora de hormona de crecimiento humana. Está aprobada por la FDA como Egrifta para reducir el exceso de grasa abdominal en adultos con lipodistrofia asociada al VIH.
- Semaglutida
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de acción prolongada. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Ozempic, Rybelsus) y para el control crónico del peso (Wegovy).
- 5-Amino-1MQ
5-Amino-1MQ no es un péptido; es un compuesto de quinolinio cuaternario de molécula pequeña que inhibe la enzima nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT). Se ha estudiado en modelos celulares y de roedores de obesidad y metabolismo.
Referencias
- PubMed: toda la literatura indexada sobre AOD-9604
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan AOD-9604
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