MK-677 (ibutamorén)
MK-677 (ibutamorén) es un agonista de molécula pequeña del receptor de grelina, activo por vía oral, que eleva los niveles de hormona del crecimiento e IGF-1. No es un péptido y no está aprobado para ningún uso.
Descripción general
MK-677, también conocido como ibutamorén, suele agruparse con los péptidos liberadores de hormona del crecimiento porque actúa sobre el mismo receptor, pero no es un péptido. Es una molécula pequeña no peptídica con un núcleo de espiropiperidina, desarrollada por Merck en la década de 1990 como secretagogo de la hormona del crecimiento activo por vía oral. A diferencia de los secretagogos peptídicos inyectables, se absorbe al tomarse por boca y tiene una duración de acción prolongada, lo que en estudios en humanos produjo aumentos sostenidos de la hormona del crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1).
Los estudios clínicos examinaron MK-677 en adultos mayores sanos, en personas con deficiencia de hormona del crecimiento, tras fractura de cadera, en obesidad y en la enfermedad de Alzheimer. Algunos estudios informaron aumentos de IGF-1 y de masa magra, mientras que otros no encontraron beneficio en los resultados clínicos primarios. Los efectos adversos informados incluyeron aumento del apetito, retención de líquidos y reducción de la sensibilidad a la insulina. No fue aprobado, y se incluye aquí porque se discute con frecuencia junto con los secretagogos peptídicos.
Comparar: Ipamorelina vs MK-677.
Estructura
MK-677 es una molécula pequeña sintética y no una cadena de aminoácidos. Su estructura contiene un andamiaje espiro[indolina-3,4'-piperidina] que porta un grupo metanosulfonilo, unido a una cadena lateral derivada de aminoácidos que incluye una unidad de ácido α-aminoisobutírico y un fragmento con sustitución benciloxi. Aunque incorpora fragmentos similares a aminoácidos, no tiene un esqueleto peptídico en el sentido habitual. Se ha desarrollado y estudiado principalmente como sal de mesilato (metanosulfonato).
Mecanismo
MK-677 es un agonista del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento tipo 1a (GHS-R1a), el receptor de la hormona grelina. Su activación en la hipófisis y el hipotálamo aumenta la secreción pulsátil de hormona del crecimiento, lo que a su vez eleva el IGF-1 circulante. En estudios en humanos también aumentó el apetito, en concordancia con la actividad del receptor de grelina en los centros de la alimentación.
Por ser activo por vía oral y de acción prolongada, MK-677 produce una elevación más sostenida del eje hormona del crecimiento/IGF-1 que los secretagogos peptídicos de acción corta. En estudios clínicos se informaron efectos sobre el metabolismo de la glucosa, incluidos aumentos de la glucosa en ayunas y reducción de la sensibilidad a la insulina.
Investigación
Adultos mayores y composición corporal
Ensayos aleatorizados en adultos mayores sanos examinaron si MK-677 podía restablecer los niveles de hormona del crecimiento e IGF-1 hacia los observados en personas más jóvenes. Un ensayo aleatorizado de dos años publicado en 2008 informó aumentos de IGF-1 y de masa libre de grasa en comparación con placebo, sin cambios significativos en la fuerza ni en la función, y observó aumentos de la glucosa en ayunas y reducción de la sensibilidad a la insulina. Estos estudios se encuentran entre los más detallados de cualquier secretagogo oral.
Enfermedad de Alzheimer
Un ensayo aleatorizado multicéntrico evaluó MK-677 en personas con enfermedad de Alzheimer leve a moderada durante doce meses. Pese a elevar el IGF-1, no ralentizó la progresión de la enfermedad en comparación con placebo. Este resultado negativo se cita a menudo en las discusiones sobre el eje de la hormona del crecimiento y la neurodegeneración. El ensayo midió resultados cognitivos y globales con escalas de valoración estándar para la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos de seguridad y tolerabilidad fueron en general similares a los de otros estudios de MK-677.
Fractura de cadera y otras poblaciones
Diversos estudios examinaron MK-677 en adultos mayores en recuperación de fractura de cadera, en adultos con obesidad y en personas con deficiencia de hormona del crecimiento. Algunos informaron cambios en el IGF-1, el balance de nitrógeno o la composición corporal, mientras que los efectos sobre la recuperación funcional fueron limitados o no concluyentes. Se informó que un estudio en fractura de cadera se interrumpió anticipadamente tras una señal de seguridad relacionada con insuficiencia cardíaca congestiva. Estos hallazgos contribuyeron a la decisión de no buscar la aprobación.
Calidad de la evidencia
MK-677 cuenta con más datos en humanos que la mayoría de los compuestos discutidos en la investigación sobre secretagogos de la hormona del crecimiento, incluidos ensayos aleatorizados de fase 2. Los datos muestran efectos consistentes sobre la hormona del crecimiento y el IGF-1, pero ningún beneficio clínico establecido, junto con efectos adversos metabólicos y relacionados con líquidos. Sigue siendo un compuesto en investigación y una herramienta de referencia para la farmacología del receptor de grelina. Los efectos adversos observados en los estudios incluyeron aumento del apetito, edema y cambios en el manejo de la glucosa.
Situación regulatoria
MK-677 (ibutamorén) no está aprobado por la FDA para ningún uso y no es una sustancia reconocida para la preparación magistral en farmacias de EE. UU. No es un péptido, por lo que las discusiones regulatorias específicas de péptidos no necesariamente le aplican. La AMA (WADA) prohíbe en todo momento los miméticos de la grelina y los secretagogos de la hormona del crecimiento, incluido MK-677, en la clase S2.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Como MK-677 es una molécula pequeña, el certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas con la masa esperada para la base libre y especificar la forma salina, generalmente mesilato, ya que la sal modifica la masa de compuesto activo por gramo de polvo. La identidad se respalda mejor con RMN o comparación con un estándar de referencia, además de la EM. La pureza debe informarse por HPLC con detección UV. MK-677 tiene un estereocentro definido, por lo que la pureza enantiomérica es relevante y requiere un método quiral. También deben considerarse los disolventes residuales y las impurezas elementales típicas de la síntesis de moléculas pequeñas.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene MK-677 como sólido seco en un recipiente bien sellado, protegido de la luz y la humedad; la temperatura ambiente o la refrigeración suelen ser adecuadas para una sal cristalina de molécula pequeña, y se prefiere -20 °C para material de referencia a largo plazo. Las soluciones en DMSO u otros disolventes para uso de laboratorio deben dividirse en alícuotas y almacenarse a -20 °C o menos. Los datos de estabilidad del proveedor específico y la documentación del material deben prevalecer sobre las recomendaciones generales.
Descargar la ficha técnica de MK-677 (ibutamorén) (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
Los artículos indexados en PubMed más recientes que mencionan MK-677 (ibutamorén) en su título o resumen, obtenidos a través de Europe PMC y actualizados automáticamente. Su inclusión no implica respaldo de sus conclusiones.
Cargando los artículos más recientes…
Todos los artículos sobre MK-677 (ibutamorén) en PubMed, los más recientes primero
Preguntas frecuentes
¿MK-677 es un péptido?
No. MK-677, o ibutamorén, es un compuesto de molécula pequeña, no un péptido. Se discute a menudo junto con secretagogos peptídicos de la hormona del crecimiento como GHRP-6 e ipamorelina porque activa el mismo receptor de grelina, pero su estructura no tiene esqueleto peptídico y es activo por vía oral, a diferencia de la mayoría de los péptidos.
¿MK-677 está aprobado por la FDA?
No. MK-677 no está aprobado por la FDA para ningún uso. Fue desarrollado por Merck y estudiado en ensayos aleatorizados en adultos mayores, en la enfermedad de Alzheimer y en otras poblaciones, pero los resultados no respaldaron su aprobación. Sigue siendo un compuesto en investigación.
¿Qué encontraron los ensayos clínicos de MK-677?
Los ensayos encontraron de forma consistente que MK-677 elevaba los niveles de hormona del crecimiento e IGF-1, y algunos informaron aumentos de masa magra. Sin embargo, no mostró beneficio en resultados clínicos clave como la recuperación funcional o la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y los efectos adversos incluyeron aumento del apetito, retención de líquidos y reducción de la sensibilidad a la insulina.
Compuestos relacionados
- Ipamorelin
Ipamorelin es un pentapéptido sintético secretagogo de la hormona de crecimiento que actúa como agonista selectivo del receptor de grelina (GHS-R1a). Es un compuesto en fase de investigación y no está aprobado para ningún uso.
- GHRP-2
GHRP-2 (pralmorelina) es un hexapéptido sintético que estimula la liberación de hormona del crecimiento al activar el receptor de grelina. Se ha estudiado en pruebas endocrinas en humanos y no está aprobado por la FDA.
- Hexarelina
La hexarelina es un hexapéptido sintético secretagogo de la hormona del crecimiento que activa el receptor de grelina. Se ha estudiado en pequeños estudios en humanos sobre la liberación de hormona del crecimiento y en investigación cardiovascular, y no está aprobada para ningún uso.
- Tesamorelina
La tesamorelina es un análogo sintético estabilizado de la hormona liberadora de hormona de crecimiento humana. Está aprobada por la FDA como Egrifta para reducir el exceso de grasa abdominal en adultos con lipodistrofia asociada al VIH.
Referencias
- Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre MK-677 (ibutamorén)
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan MK-677 (ibutamorén)
Cite esta página