PT-141 (bremelanotida)
PT-141, o bremelanotida, es un heptapéptido cíclico agonista de los receptores de melanocortina derivado de melanotan II. Fue aprobado por la FDA en 2019 como Vyleesi para el trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas.
Descripción general
La bremelanotida se desarrolló a partir de melanotan II, un análogo sintético de la melanocortina creado en la Universidad de Arizona. Los investigadores observaron que melanotan II afectaba la excitación sexual en los primeros estudios en humanos, y la bremelanotida se desarrolló como un compuesto relacionado centrado en ese efecto. El desarrollo estuvo a cargo de Palatin Technologies, y el producto se licenció posteriormente para su comercialización. Su etiquetado aprobado define la población en la que se han establecido sus efectos.
En 2019, la FDA aprobó la bremelanotida como Vyleesi para mujeres premenopáusicas con trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD) adquirido y generalizado que no se debe a una afección médica o psiquiátrica, a problemas de pareja ni a efectos de medicamentos. La aprobación se basó en dos ensayos de fase 3 conocidos como los estudios RECONNECT. La bremelanotida actúa en el sistema nervioso central y no sobre el flujo sanguíneo, lo que la distingue de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 utilizados para la disfunción eréctil.
Comparar: PT-141 vs Melanotan II.
Estructura
La bremelanotida es un heptapéptido cíclico con la secuencia Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Está ciclada mediante un puente lactámico entre las cadenas laterales del ácido aspártico y la lisina, contiene norleucina (Nle) y D-fenilalanina, y está acetilada en el extremo N-terminal. Se diferencia de melanotan II en el extremo C-terminal, que es un ácido libre en la bremelanotida y una amida en melanotan II. El núcleo His-D-Phe-Arg-Trp es el farmacóforo conservado de la melanocortina. El triptófano es propenso a la oxidación.
Mecanismo
La bremelanotida es un agonista de los receptores de melanocortina, y sus efectos sobre la función sexual se atribuyen principalmente a la activación del receptor de melanocortina 4 (MC4R) en el cerebro. La señalización de MC4R en el hipotálamo participa en vías vinculadas a la motivación sexual, y en estudios en animales su activación se asocia con cambios en la liberación de dopamina en regiones relacionadas con la recompensa. La bremelanotida no es totalmente selectiva; su actividad sobre el MC1R de los melanocitos explica los informes de oscurecimiento de la piel, y su actividad sobre otros subtipos puede contribuir a otros efectos.
Investigación
Ensayos de fase 3 RECONNECT
El programa RECONNECT consistió en dos ensayos de fase 3 aleatorizados y controlados con placebo en mujeres premenopáusicas con HSDD. Ambos ensayos reportaron mejoras estadísticamente significativas frente al placebo en los criterios de valoración coprincipales que medían el deseo sexual y la angustia asociada con el bajo deseo. La magnitud de las diferencias fue modesta. Estos ensayos constituyeron la base de la aprobación de la FDA en 2019 y se publicaron ese mismo año. Muchas participantes de ambos grupos continuaron en estudios de extensión abiertos.
Hallazgos de seguridad en los ensayos
El efecto adverso reportado con mayor frecuencia en los ensayos clínicos fueron las náuseas. Los ensayos también documentaron aumentos transitorios de la presión arterial y disminuciones de la frecuencia cardíaca tras la administración, y se reportó hiperpigmentación cutánea focal en algunas participantes, en concordancia con la actividad sobre MC1R. Estos hallazgos se reflejan en el etiquetado aprobado del producto, que incluye limitaciones relacionadas con el sistema cardiovascular. No se ha establecido la seguridad en otras poblaciones.
Investigaciones anteriores y de otro tipo
Antes del programa de HSDD, la bremelanotida se estudió en hombres con disfunción eréctil y en otras formulaciones, pero el desarrollo en esas áreas no condujo a la aprobación. La investigación en animales ha examinado las vías centrales de la melanocortina en la conducta sexual. Fuera de la indicación aprobada, la evidencia sigue siendo de investigación. La investigación sobre la señalización central de la melanocortina en la función sexual continúa en modelos animales, y la bremelanotida se utiliza a menudo como compuesto de referencia en ese trabajo. Los efectos en hombres y en mujeres posmenopáusicas no se han establecido en ensayos del nivel requerido para la aprobación.
Situación regulatoria
La bremelanotida (PT-141) fue aprobada por la FDA en 2019 como Vyleesi para el trastorno del deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas. No está aprobada por la FDA para hombres ni para otros usos. La situación en otros países debe verificarse localmente. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la WADA.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis de bremelanotida debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas frente a la masa esperada que se muestra en esta página e informar la pureza por HPLC. Entre los errores importantes figura no distinguir la bremelanotida de melanotan II, que solo difiere por una amida C-terminal frente a un ácido (aproximadamente 1 Da); se necesitan MS de alta resolución y un patrón de referencia para separarlas de forma fiable. La ciclación incompleta da lugar a una especie lineal con una masa de +18 Da. También deben considerarse la oxidación del triptófano y la epimerización de la D-Phe. Deben informarse la forma de sal y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la bremelanotida liofilizada sellada a -20 °C, protegida de la luz y la humedad. El residuo de triptófano es sensible a la luz y a la oxidación, por lo que conviene usar viales ámbar o protección frente a la luz. La estructura lactámica cíclica mejora la estabilidad en comparación con los péptidos lineales, pero las soluciones deben dividirse en alícuotas, mantenerse frías y no congelarse y descongelarse repetidamente.
Descargar la ficha técnica de PT-141 (bremelanotida) (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿PT-141 está aprobado por la FDA?
Sí, para una indicación específica. La bremelanotida, también conocida como PT-141, fue aprobada por la FDA en 2019 como Vyleesi para mujeres premenopáusicas con trastorno del deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado. No está aprobada para hombres ni para otras afecciones. La aprobación se basó en dos ensayos de fase 3 llamados RECONNECT.
¿Cuál es la diferencia entre PT-141 y melanotan II?
La bremelanotida (PT-141) se desarrolló a partir de melanotan II, y ambos comparten el mismo núcleo de heptapéptido cíclico. La diferencia estructural está en el extremo C-terminal: la bremelanotida termina en un ácido carboxílico libre, mientras que melanotan II termina en una amida. La bremelanotida pasó por el desarrollo clínico y fue aprobada para el HSDD; melanotan II no ha sido aprobado en ningún lugar.
¿En qué se diferencia la bremelanotida de los inhibidores de la PDE5?
Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, como el sildenafil, actúan sobre el flujo sanguíneo en los tejidos periféricos y están aprobados para la disfunción eréctil. La bremelanotida actúa sobre los receptores de melanocortina en el cerebro, principalmente MC4R, y está aprobada para un trastorno del deseo sexual y no de la excitación física. Por lo tanto, ambas clases tienen dianas, mecanismos y usos aprobados diferentes.
Compuestos relacionados
- Melanotan II
Melanotan II es un heptapéptido cíclico sintético análogo de la hormona estimulante de los melanocitos alfa que activa varios receptores de melanocortina. No está aprobado como medicamento en ningún lugar, y los reguladores han advertido sobre los productos bronceadores sin licencia.
- Kisspeptina-10
La kisspeptina-10 es el decapéptido C-terminal de la kisspeptina, el producto del gen KISS1. Activa el receptor de kisspeptina (KISS1R, también llamado GPR54) y se estudia como regulador de la hormona liberadora de gonadotropinas y de las hormonas reproductivas.
- Oxitocina
La oxitocina es una hormona peptídica de nueve aminoácidos producida en el hipotálamo y liberada desde la hipófisis posterior, con una estructura en anillo unida por un puente disulfuro. Regula la contracción uterina y la eyección de la leche, y la oxitocina sintética (Pitocin) está aprobada por la FDA.
Referencias
- Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, et al. Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstet Gynecol. 2019. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre PT-141 (bremelanotida)
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan PT-141 (bremelanotida)
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