Pramlintida
La pramlintida es un análogo sintético de la hormona pancreática amilina, modificado con tres sustituciones por prolina para evitar la agregación. Está aprobada por la FDA como Symlin para uso con insulina prandial en la diabetes tipo 1 y tipo 2.
Descripción general
La pramlintida es un análogo sintético de la amilina, una hormona de 37 residuos que las células beta pancreáticas cosecretan con la insulina. La amilina ayuda a regular la glucosa después de las comidas al retrasar el vaciamiento gástrico, suprimir el glucagón y favorecer la saciedad. La amilina humana en sí no es adecuada como fármaco porque se agrega con facilidad en fibrillas amiloides, que también se encuentran en el páncreas en la diabetes tipo 2. La pramlintida se diseñó reemplazando tres residuos por prolina, tomando como modelo la secuencia de la amilina de rata, que no forma fibrillas.
La pramlintida fue desarrollada por Amylin Pharmaceuticals y aprobada por la FDA en 2005 como Symlin para adultos con diabetes tipo 1 o tipo 2 que usan insulina prandial. Fue el primer fármaco basado en la amilina y sigue siendo el compuesto de referencia para la farmacología de la amilina. Su desarrollo sirvió de base para análogos de amilina más nuevos y de acción prolongada, como la cagrilintida, estudiada en obesidad. La pramlintida se administra por inyección a la hora de las comidas y no una vez al día o a la semana.
Estructura
La pramlintida es un péptido de 37 residuos con la secuencia Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2. Difiere de la amilina humana por sustituciones por prolina en las posiciones 25, 28 y 29 (Ala25Pro, Ser28Pro, Ser29Pro). Al igual que la amilina, tiene un puente disulfuro entre Cys2 y Cys7 y una amida C-terminal, ambos importantes para la actividad. Las prolinas alteran la formación de láminas β que impulsa la agregación amiloide. El fármaco se suministra como sal de acetato.
Mecanismo
La pramlintida es un agonista de los receptores de amilina, formados por el receptor de calcitonina en complejo con proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP). Estos receptores se encuentran en el tronco encefálico, en particular en el área postrema, y en otras regiones cerebrales. Su activación retrasa el vaciamiento gástrico, suprime la secreción posprandial de glucagón y potencia la saciedad, reduciendo las excursiones de glucosa después de las comidas.
Como la pramlintida no estimula por sí misma la secreción de insulina, se usa junto con la insulina. Sus efectos sobre el vaciamiento gástrico y el glucagón complementan las acciones de la insulina, razón por la cual se desarrolló para personas que ya usan insulina prandial. La pramlintida también tiene cierta actividad sobre los receptores de calcitonina.
Investigación
Ensayos en diabetes tipo 1 y tipo 2
Ensayos aleatorizados y controlados con placebo evaluaron la pramlintida como complemento de la insulina prandial en personas con diabetes tipo 1 y tipo 2. Informaron reducciones de la HbA1c y de las excursiones de glucosa posprandial, junto con una pérdida de peso modesta, en comparación con la insulina sola. Estos ensayos respaldaron la aprobación de Symlin por la FDA en 2005. Los estudios también identificaron un riesgo de hipoglucemia grave cuando no se ajustaban las dosis de insulina, una consideración clave en su ficha técnica.
Peso y apetito
Los estudios clínicos examinaron los efectos de la pramlintida sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal, sola y en combinación con otros agentes como análogos de la leptina, en personas con obesidad. Estos estudios ayudaron a establecer la amilina como diana para la investigación sobre el control del peso. El desarrollo de análogos de amilina de acción prolongada para la obesidad, incluida la cagrilintida, se basó en este trabajo. Los estudios en combinación con análogos de la leptina fueron exploratorios y no condujeron a un producto combinado aprobado.
Ciencia de la agregación de la amilina
El diseño de la pramlintida es un ejemplo clásico de modificación racional para prevenir la agregación de péptidos. Los estudios biofísicos compararon la amilina humana, la amilina de rata y la pramlintida, y mostraron cómo las sustituciones por prolina reducen la formación de fibrillas. La agregación de la amilina humana sigue siendo un área de investigación importante en la diabetes tipo 2, en la que el amiloide de los islotes contribuye a la pérdida de células beta. La amilina de rata, que difiere en varias posiciones y no se agrega, sirvió de modelo para estas sustituciones.
Otras investigaciones
La pramlintida se ha estudiado en combinación con insulina en sistemas de páncreas artificial de circuito cerrado, donde sus efectos sobre la glucosa posprandial pueden ayudar a la administración automatizada de insulina. También se ha examinado en investigación neurológica relacionada con la amilina y el amiloide β. Estas áreas están en investigación. La evidencia de estos estudios es mayoritariamente pequeña y exploratoria, y no establece beneficios más allá de la indicación aprobada. Los investigadores deben consultar las publicaciones primarias para conocer los diseños y los resultados.
Situación regulatoria
La pramlintida está aprobada por la FDA como Symlin como complemento de la insulina prandial en adultos con diabetes tipo 1 o tipo 2 que no han alcanzado el control glucémico deseado. La ficha técnica incluye una advertencia en recuadro sobre el riesgo de hipoglucemia grave con la insulina. Las indicaciones están definidas por la información de prescripción vigente. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas frente a la masa esperada que se muestra en esta página, la cual supone la forma oxidada (con puente disulfuro). La forma reducida con cisteínas libres es unos 2 Da más pesada, y son posibles los dímeros unidos por disulfuro. La pureza debe informarse por HPLC de fase inversa. La pramlintida contiene varios residuos de asparagina, por lo que la desamidación (+1 Da) es una vía principal de degradación, y debe confirmarse la amida C-terminal. Aunque las prolinas reducen la agregación, esta debe evaluarse de todos modos. Deben indicarse el contraión, normalmente acetato, y el contenido neto de péptido.
Abrir Pramlintida en el analizador de secuencias (en inglés) para ver los iones [M+H]+ y de carga múltiple esperados en una verificación de identidad por EM (ajuste las opciones de N-acetilo, amida y disulfuro para que coincidan).
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la pramlintida liofilizada sellada a -20 °C o menos, protegida de la humedad y la luz, y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos. La pramlintida es más estable en soluciones ligeramente ácidas, y el producto aprobado se formula a pH ácido; a pH neutro, se acelera la desamidación de sus residuos de asparagina. Para uso de laboratorio, prepare las soluciones en un tampón ácido adecuado cuando sea compatible, manténgalas refrigeradas para trabajo a corto plazo, divídalas en alícuotas para almacenamiento prolongado y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación.
Descargar la ficha técnica de Pramlintida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿Cuál es la diferencia entre la pramlintida y la amilina?
La pramlintida es un análogo sintético de la amilina humana con prolinas en las posiciones 25, 28 y 29. Estas sustituciones, tomadas de la amilina de rata, impiden que el péptido se agregue en fibrillas amiloides como lo hace la amilina humana. La pramlintida conserva la actividad de la amilina sobre sus receptores, incluido el retraso del vaciamiento gástrico y la supresión del glucagón después de las comidas.
¿La pramlintida está aprobada por la FDA?
Sí. La pramlintida fue aprobada por la FDA en 2005 como Symlin para adultos con diabetes tipo 1 o tipo 2 que usan insulina prandial. Su ficha técnica incluye una advertencia en recuadro sobre hipoglucemia grave cuando se usa con insulina, y las indicaciones están definidas por la información de prescripción vigente.
¿Qué relación tiene la pramlintida con la cagrilintida?
Ambas son análogos de la amilina. La pramlintida es un análogo de acción corta diseñado para evitar la agregación y está aprobada para uso con insulina en la diabetes. La cagrilintida es un análogo lipidado más nuevo, de acción prolongada, diseñado para administración semanal, y se ha estudiado en obesidad, incluso en combinación con semaglutida. La cagrilintida sigue en investigación.
Compuestos relacionados
- Cagrilintida
La cagrilintida es un análogo acilado de acción prolongada, en fase de investigación, de la amilina, una hormona pancreática implicada en la saciedad. Se ha estudiado sola y en combinación con semaglutida (CagriSema) para el control del peso.
- Exenatida
La exenatida es un agonista del receptor de GLP-1 de 39 aminoácidos, una versión sintética de la exendina-4 presente en la saliva del monstruo de Gila. Fue el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado por la FDA, como Byetta y luego Bydureon, para la diabetes tipo 2.
- Liraglutida
La liraglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de administración diaria con una cadena lateral de ácido graso. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Victoza) y el control crónico del peso (Saxenda).
- Semaglutida
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de acción prolongada. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Ozempic, Rybelsus) y para el control crónico del peso (Wegovy).
Referencias
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Pramlintida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Pramlintida
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