Exenatida
La exenatida es un agonista del receptor de GLP-1 de 39 aminoácidos, una versión sintética de la exendina-4 presente en la saliva del monstruo de Gila. Fue el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado por la FDA, como Byetta y luego Bydureon, para la diabetes tipo 2.
Descripción general
La exenatida es la forma sintética de la exendina-4, un péptido aislado de la saliva del monstruo de Gila (Heloderma suspectum), un lagarto venenoso del suroeste de Estados Unidos y de México. La exendina-4 comparte alrededor de la mitad de su secuencia con el GLP-1 humano y activa el receptor de GLP-1, pero resiste la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4, que inactiva el GLP-1 nativo en minutos. Este descubrimiento convirtió a la exendina-4 en la primera plantilla práctica para un fármaco basado en incretinas.
La exenatida fue desarrollada por Amylin Pharmaceuticals junto con Eli Lilly y aprobada por la FDA como Byetta, una inyección dos veces al día, para la diabetes tipo 2. Posteriormente se aprobó una formulación de liberación prolongada con microesferas biodegradables como Bydureon para uso semanal. La exenatida es un compuesto emblemático en la historia de los fármacos peptídicos, y los fragmentos de exendina siguen siendo herramientas de investigación importantes, incluido el antagonista exendina(9-39). Su desarrollo también mostró cómo los péptidos naturales de venenos animales pueden servir como plantillas para fármacos.
Estructura
La exenatida es un péptido lineal de 39 residuos con la secuencia His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 y una amida C-terminal. La glicina en la posición 2, en lugar de la alanina del GLP-1, confiere resistencia a la dipeptidil peptidasa-4. La extensión C-terminal de nueve residuos, a veces llamada Trp-cage, no está presente en el GLP-1 y contribuye a su estructura plegada. La secuencia contiene metionina y triptófano, ambos propensos a la oxidación. La exenatida es idéntica en secuencia a la exendina-4 natural.
Mecanismo
La exenatida es un agonista completo del receptor de GLP-1. Potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprime la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce la ingesta de alimentos. Como la liberación de insulina depende de los niveles de glucosa, el riesgo intrínseco de hipoglucemia es bajo cuando la exenatida se usa sin otros agentes que causen hipoglucemia.
La resistencia a la dipeptidil peptidasa-4 prolonga su actividad en comparación con el GLP-1 nativo, pero la exenatida se sigue eliminando con relativa rapidez, principalmente por los riñones, por lo que la formulación original requería inyección dos veces al día. La formulación de liberación prolongada logra la administración semanal mediante la liberación lenta desde microesferas y no mediante modificación molecular.
Investigación
Descubrimiento de la exendina-4
La exendina-4 se aisló y caracterizó a principios de la década de 1990 por investigadores que estudiaban péptidos del veneno del monstruo de Gila, a partir del descubrimiento previo de la exendina-3, relacionada, en otra especie de Heloderma. Encontraron que actuaba sobre receptores del tejido pancreático, y más tarde se demostró que era un potente agonista del receptor de GLP-1 resistente a la degradación enzimática. Se descubrió que el péptido truncado exendina(9-39) bloqueaba el receptor, y se convirtió en un antagonista estándar del receptor de GLP-1 en investigación.
Ensayos en diabetes tipo 2
Los ensayos de fase 3 de exenatida dos veces al día como complemento de metformina, sulfonilureas o ambas mostraron mejoras en la HbA1c y una pérdida de peso modesta en comparación con placebo. Estos resultados respaldaron la aprobación de Byetta por la FDA en 2005. Ensayos posteriores de exenatida semanal de liberación prolongada, como el programa DURATION, la compararon con la exenatida dos veces al día y con otros agentes, y respaldaron la aprobación de Bydureon. Su pauta de dos veces al día reflejaba una eliminación renal relativamente rápida.
Resultados cardiovasculares: EXSCEL
EXSCEL fue un gran ensayo aleatorizado de exenatida semanal en personas con diabetes tipo 2, con o sin enfermedad cardiovascular previa, publicado en 2017. Cumplió su objetivo principal de seguridad de no inferioridad para eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con placebo, pero la reducción de eventos no alcanzó significación estadística de superioridad. EXSCEL se compara a menudo con los ensayos de resultados de otros agonistas del receptor de GLP-1.
Investigación neurológica y de otro tipo
La exenatida se ha estudiado en la enfermedad de Parkinson, con base en evidencia preclínica de efectos neuroprotectores en modelos animales. Ensayos previos más pequeños informaron señales alentadoras, pero un ensayo de fase 3 más grande no mostró beneficio sobre la progresión de la enfermedad. La exenatida también se ha estudiado en afecciones como la hipoglucemia tras cirugía bariátrica y en la obesidad. Estos usos siguen en investigación. La exenatida y la exendina(9-39) también siguen siendo herramientas muy utilizadas en estudios de laboratorio sobre la biología del receptor de GLP-1.
Situación regulatoria
La exenatida está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 como Byetta (inyección dos veces al día) y Bydureon (formulaciones de liberación prolongada); la disponibilidad de cada producto ha cambiado con el tiempo, por lo que conviene consultar los listados actuales. Las indicaciones están definidas por la ficha técnica vigente. También está aprobada en otros países. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas frente a la masa esperada que se muestra en esta página e informar la pureza por HPLC de fase inversa con el cromatograma. La metionina de la posición 14 se oxida con facilidad (+16 Da) y el triptófano también puede oxidarse, por lo que deben cuantificarse las variantes oxidadas. La desamidación de Asn28 o Gln13 (+1 Da), las variantes de ácido C-terminal (+1 Da) y las secuencias con deleciones, incluidos los truncamientos en el extremo C-terminal rico en prolina, son otras impurezas comunes. La agregación es posible a concentraciones altas. Deben indicarse el contraión, normalmente acetato, y el contenido neto de péptido.
Abrir Exenatida en el analizador de secuencias (en inglés) para ver los iones [M+H]+ y de carga múltiple esperados en una verificación de identidad por EM (ajuste las opciones de N-acetilo, amida y disulfuro para que coincidan).
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la exenatida liofilizada sellada a -20 °C o menos, protegida de la luz y la humedad, y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos. Los residuos de metionina y triptófano la hacen sensible a la oxidación, por lo que debe minimizarse la exposición al aire y a la luz y, cuando sea posible, las soluciones deben prepararse en tampón desgasificado. Para uso de laboratorio, mantenga las soluciones refrigeradas para trabajo a corto plazo, divídalas en alícuotas para almacenamiento prolongado a -20 °C o menos y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación. Los productos aprobados tienen sus propios requisitos de almacenamiento indicados en la ficha técnica.
Descargar la ficha técnica de Exenatida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La exenatida realmente proviene del monstruo de Gila?
La exenatida se basa en la exendina-4, un péptido aislado por primera vez de la saliva del monstruo de Gila. El fármaco en sí se obtiene por síntesis química de péptidos, no se extrae de lagartos. Su secuencia es idéntica a la de la exendina-4 natural, que se descubrió en investigaciones sobre péptidos del veneno de lagarto a principios de la década de 1990.
¿Cuál es la diferencia entre la exenatida y la liraglutida?
La exenatida se basa en la exendina-4 del monstruo de Gila y comparte alrededor de la mitad de su secuencia con el GLP-1 humano. La liraglutida es un análogo cercano del GLP-1 humano con una cadena de ácido graso para unirse a la albúmina. La forma original de la exenatida requiere inyección dos veces al día, mientras que la liraglutida está diseñada para uso una vez al día.
¿La exenatida está aprobada por la FDA?
Sí. La exenatida fue aprobada por la FDA en 2005 como Byetta para la diabetes tipo 2, lo que la convirtió en el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado. Las formas de liberación prolongada se aprobaron posteriormente como Bydureon. La disponibilidad de los productos ha cambiado con el tiempo, y deben consultarse los listados y la ficha técnica vigentes.
Compuestos relacionados
- Liraglutida
La liraglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de administración diaria con una cadena lateral de ácido graso. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Victoza) y el control crónico del peso (Saxenda).
- Semaglutida
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de acción prolongada. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Ozempic, Rybelsus) y para el control crónico del peso (Wegovy).
- Pramlintida
La pramlintida es un análogo sintético de la hormona pancreática amilina, modificado con tres sustituciones por prolina para evitar la agregación. Está aprobada por la FDA como Symlin para uso con insulina prandial en la diabetes tipo 1 y tipo 2.
- Tirzepatida
La tirzepatida es un péptido de administración semanal que activa los receptores de GIP y de GLP-1. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Mounjaro) y para el control crónico del peso (Zepbound).
Referencias
- Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem. 1992. Buscar en PubMed
- Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Exenatida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Exenatida
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