Liraglutida
La liraglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de administración diaria con una cadena lateral de ácido graso. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Victoza) y el control crónico del peso (Saxenda).
Descripción general
La liraglutida es un análogo sintético del péptido similar al glucagón tipo 1 humano, una hormona incretina secretada por el intestino en respuesta a los alimentos. Desarrollada por Novo Nordisk, fue uno de los primeros agonistas del receptor de GLP-1 diseñados en torno al principio de unión a la albúmina mediante una cadena de ácido graso, un enfoque que luego se amplió en la semaglutida. La modificación ralentiza la absorción y la eliminación, lo que permite una inyección diaria, a diferencia del GLP-1 nativo, que se degrada en minutos.
La liraglutida está aprobada por la FDA como Victoza para el control glucémico en la diabetes tipo 2 y como Saxenda para el control crónico del peso. Su desarrollo clínico incluyó los ensayos LEAD en diabetes tipo 2, los ensayos SCALE en obesidad y el ensayo de resultados cardiovasculares LEADER. Por su larga trayectoria, es un comparador y compuesto de referencia habitual en la investigación de incretinas y en estudios de agentes más nuevos y de acción más prolongada.
Comparar: Semaglutida vs liraglutida.
Estructura
La liraglutida se basa en el GLP-1(7-37) humano, un péptido de 31 residuos, con el que comparte alrededor del 97 % de identidad de secuencia. La lisina de la posición 34 se sustituye por arginina, dejando una única lisina en la posición 26. Esa lisina porta una cadena de ácido palmítico (C16) unida mediante un espaciador de ácido γ-glutámico. El ácido graso favorece la unión reversible a la albúmina y la autoasociación en el sitio de inyección, lo que ralentiza la absorción y protege al péptido de la degradación enzimática. A diferencia de la semaglutida, la liraglutida conserva la alanina en la posición 8.
Mecanismo
La liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1, un receptor acoplado a proteína G de clase B expresado en las células beta pancreáticas, el cerebro, el tracto gastrointestinal y otros tejidos. Potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprime la liberación inapropiada de glucagón y retrasa el vaciamiento gástrico, lo que en conjunto reduce la glucosa en sangre.
Los efectos sobre el peso corporal se atribuyen principalmente a acciones en regiones cerebrales que intervienen en la regulación del apetito, lo que conduce a una menor ingesta de alimentos. La unión a la albúmina y la absorción más lenta le confieren una duración de acción adecuada para la administración diaria, más corta que la de análogos semanales como la semaglutida.
Investigación
Diabetes tipo 2: el programa LEAD
Los ensayos de fase 3 LEAD evaluaron la liraglutida en la diabetes tipo 2, sola y en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes, en comparación con placebo y comparadores activos. Mostraron mejoras en la HbA1c y una reducción modesta del peso. Estos ensayos respaldaron la aprobación de Victoza por la FDA en 2010. Ensayos posteriores compararon la liraglutida con otros agonistas del receptor de GLP-1, y se convirtió en un comparador estándar en el campo.
Resultados cardiovasculares: LEADER
LEADER fue un gran ensayo aleatorizado en personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, publicado en 2016. La liraglutida alcanzó su criterio de valoración principal, al reducir la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con placebo. LEADER fue uno de los primeros ensayos en mostrar un efecto sobre los resultados cardiovasculares para un agonista del receptor de GLP-1 y condujo a una ampliación de la indicación de Victoza.
Obesidad: los ensayos SCALE
El programa SCALE evaluó la liraglutida 3,0 mg en adultos con obesidad o sobrepeso con afecciones relacionadas. En el ensayo principal, publicado en 2015, la liraglutida combinada con intervención en el estilo de vida produjo una mayor pérdida de peso que el placebo y alcanzó sus criterios de valoración principales. Estos resultados respaldaron la aprobación de Saxenda para el control crónico del peso, ampliada posteriormente a adolescentes. La pérdida de peso fue menor que la informada después para la semaglutida y la tirzepatida.
Otras investigaciones
La liraglutida se ha estudiado en la diabetes tipo 1, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, el síndrome de ovario poliquístico y enfermedades neurodegenerativas, con resultados variables. Estudios preclínicos han explorado efectos sobre el cerebro, el hígado y el sistema cardiovascular. Los resultados fuera de las indicaciones aprobadas son de investigación, y la ficha técnica define los usos aprobados. La liraglutida también ha servido como comparador activo en ensayos comparativos directos de agentes incretínicos más nuevos, lo que hace de sus resultados una referencia útil en todo el campo.
Situación regulatoria
La liraglutida está aprobada por la FDA como Victoza para la diabetes tipo 2, incluida la reducción del riesgo cardiovascular en adultos con enfermedad cardiovascular establecida, y como Saxenda para el control crónico del peso. Las indicaciones y poblaciones están definidas por la ficha técnica vigente. También está aprobada en muchos otros países. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) de liraglutida debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa esperada que incluya la cadena lateral palmitoil-γ-glutamilo, e informar la pureza por HPLC de fase inversa. Entre las impurezas clave se encuentran péptidos sin la cadena lateral, isómeros de la cadena lateral, secuencias con deleciones o inserciones y triptófano oxidado. La liraglutida se autoasocia y puede formar agregados o fibrillas, por lo que la cromatografía de exclusión por tamaño es relevante. Las guías farmacopeicas y regulatorias para la liraglutida sintética, incluida la comparación con material de origen recombinante, ofrecen referencias útiles. Para el material de investigación deben indicarse el contraión y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la liraglutida liofilizada sellada a -20 °C, protegida de la luz y la humedad, y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos. En solución, la cadena de ácido graso favorece la autoasociación y la adsorción a superficies, y el péptido puede agregarse al agitarse o exponerse al calor; una manipulación suave y los recipientes de baja unión ayudan. Las soluciones para uso de laboratorio deben refrigerarse para trabajo a corto plazo, dividirse en alícuotas para almacenamiento prolongado y no someterse a ciclos repetidos de congelación-descongelación. Los productos aprobados tienen sus propias condiciones de almacenamiento indicadas en la ficha técnica.
Descargar la ficha técnica de Liraglutida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿Cuál es la diferencia entre la liraglutida y la semaglutida?
Ambas son agonistas del receptor de GLP-1 de Novo Nordisk que usan una cadena de ácido graso para unirse a la albúmina. La liraglutida usa un ácido graso C16 y se administra una vez al día. La semaglutida tiene una sustitución por Aib en la posición 8, una cadena de diácido C18 más larga y un conector, lo que le confiere una vida media más larga que permite la administración semanal y una forma oral.
¿La liraglutida está aprobada por la FDA?
Sí. La liraglutida está aprobada por la FDA como Victoza para la diabetes tipo 2, incluida la reducción del riesgo cardiovascular en ciertos adultos, y como Saxenda para el control crónico del peso. Las indicaciones específicas y las poblaciones de pacientes se establecen en la información de prescripción vigente de cada producto.
¿La liraglutida es un péptido?
Sí. La liraglutida es un péptido de 31 residuos basado en el GLP-1 humano, modificado con una sustitución de aminoácido y una cadena de ácido palmítico unida mediante un espaciador de ácido glutámico. Estas modificaciones con ácidos grasos se conocen como lipidación, una estrategia común para prolongar la duración de acción de los fármacos peptídicos.
Compuestos relacionados
- Semaglutida
La semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de acción prolongada. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Ozempic, Rybelsus) y para el control crónico del peso (Wegovy).
- Exenatida
La exenatida es un agonista del receptor de GLP-1 de 39 aminoácidos, una versión sintética de la exendina-4 presente en la saliva del monstruo de Gila. Fue el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado por la FDA, como Byetta y luego Bydureon, para la diabetes tipo 2.
- Tirzepatida
La tirzepatida es un péptido de administración semanal que activa los receptores de GIP y de GLP-1. Está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 (Mounjaro) y para el control crónico del peso (Zepbound).
- Pramlintida
La pramlintida es un análogo sintético de la hormona pancreática amilina, modificado con tres sustituciones por prolina para evitar la agregación. Está aprobada por la FDA como Symlin para uso con insulina prandial en la diabetes tipo 1 y tipo 2.
Referencias
- Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016. Buscar en PubMed
- Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med. 2015. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Liraglutida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Liraglutida
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