Calcitonina (de salmón)
La calcitonina de salmón es una hormona peptídica de 32 aminoácidos con un anillo cerrado por puente disulfuro y una prolinamida C-terminal que inhibe la resorción ósea por los osteoclastos. Está aprobada por la FDA como Miacalcin para afecciones como la enfermedad ósea de Paget y la hipercalcemia.
Descripción general
La calcitonina es una hormona peptídica producida en los mamíferos principalmente por las células C parafoliculares de la tiroides, y en los peces por la glándula ultimobranquial. Reduce el calcio en sangre al inhibir la resorción ósea mediada por osteoclastos y mediante efectos sobre el riñón. Las calcitoninas de distintas especies difieren en secuencia, y se observó que la calcitonina de salmón es considerablemente más potente en humanos que la calcitonina humana, en parte por su mayor afinidad por el receptor y su eliminación más lenta. Esto hizo de la calcitonina de salmón la forma más utilizada como fármaco.
La calcitonina de salmón se comercializa en Estados Unidos como Miacalcin, originalmente como inyección y también como aerosol nasal. Sus usos han incluido la enfermedad ósea de Paget, la hipercalcemia y la osteoporosis posmenopáusica. En la década de 2010, revisiones regulatorias en Europa y Estados Unidos examinaron datos que sugerían un pequeño aumento de neoplasias malignas con el uso prolongado, y como consecuencia los reguladores restringieron o reconsideraron algunas indicaciones. Su papel en la osteoporosis ha disminuido a medida que se dispuso de otros agentes.
Estructura
La calcitonina de salmón es un péptido de 32 residuos con la secuencia Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 (CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2). Un puente disulfuro entre Cys1 y Cys7 forma un anillo N-terminal, y el extremo C-terminal es una prolinamida; ambas características son necesarias para la actividad completa. La región central forma una hélice anfipática. La calcitonina de salmón difiere de la calcitonina humana en muchas posiciones. El principio activo generalmente se obtiene por síntesis y se suministra como sal de acetato.
Mecanismo
La calcitonina se une al receptor de calcitonina, un receptor acoplado a proteína G de clase B muy expresado en los osteoclastos, que señaliza a través del AMP cíclico y otras vías. Su activación reduce rápidamente la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea, lo que disminuye el calcio sérico, y también aumenta la excreción renal de calcio. Cuando el receptor de calcitonina se asocia con proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP), forma receptores de amilina, y la calcitonina de salmón también los activa. Esta superposición explica el interés por los agonistas duales de los receptores de amilina y calcitonina en la investigación metabólica. Con la exposición continua, las respuestas pueden disminuir, un fenómeno llamado escape.
Investigación
Enfermedad de Paget e hipercalcemia
La calcitonina de salmón fue uno de los primeros tratamientos eficaces para la enfermedad ósea de Paget, al reducir los marcadores de recambio óseo, y se ha utilizado para el descenso rápido pero modesto del calcio sérico en la hipercalcemia. En ambos contextos, los bifosfonatos y otros agentes suelen tener hoy un papel más importante, pero el inicio rápido de acción de la calcitonina la ha mantenido en algunos enfoques de tratamiento. La ficha técnica y las guías vigentes determinan su lugar actual.
Osteoporosis
Los ensayos clínicos de calcitonina de salmón nasal e inyectable en la osteoporosis posmenopáusica informaron reducciones del riesgo de fractura vertebral en algunos análisis, aunque los efectos sobre la densidad ósea fueron menores que con otros agentes, y la evidencia de reducción de fracturas no vertebrales fue limitada. Se desarrollaron formulaciones orales que se probaron en ensayos de fase 3, con resultados mixtos. Junto con los hallazgos sobre neoplasias malignas, esto ha reducido su uso en la osteoporosis.
Señal de neoplasias malignas
Los análisis agrupados de ensayos aleatorizados, revisados por los reguladores europeos y estadounidenses a principios de la década de 2010, sugirieron un pequeño aumento de neoplasias malignas entre las personas tratadas a largo plazo con calcitonina en comparación con placebo. No se estableció una relación causal, pero los reguladores restringieron el uso prolongado en algunas regiones y reevaluaron las indicaciones. Esta historia es una consideración importante al interpretar la literatura clínica más antigua.
Investigación sobre el dolor y los receptores de amilina
La calcitonina se ha estudiado por sus efectos analgésicos en el dolor por fractura vertebral aguda y en otras afecciones, con pequeños ensayos que informaron una reducción del dolor, aunque los mecanismos son inciertos. Por otra parte, el reconocimiento de que la calcitonina de salmón activa los receptores de amilina orientó el diseño de agonistas duales de los receptores de amilina y calcitonina, como la cagrilintida, estudiada en obesidad. Estas líneas de investigación van más allá de sus indicaciones óseas. Los hallazgos analgésicos no son consistentes entre estudios y no constituyen una base establecida para el uso clínico.
Situación regulatoria
La calcitonina de salmón está aprobada por la FDA y se comercializa como Miacalcin, en inyección y aerosol nasal; las indicaciones aprobadas han incluido la enfermedad ósea de Paget, la hipercalcemia y la osteoporosis posmenopáusica, pero la ficha técnica y su uso han cambiado tras la revisión regulatoria de un posible riesgo de neoplasias malignas con el tratamiento prolongado, por lo que conviene consultar la ficha técnica vigente. Está aprobada en muchos otros países, con restricciones que varían según la jurisdicción. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada que se muestra en esta página para el péptido con puente disulfuro y amidado en el extremo C-terminal, e informar la pureza por HPLC con el cromatograma. Las verificaciones específicas del compuesto incluyen la formación completa del disulfuro Cys1-Cys7 (la forma reducida es 2 Da más pesada), la ausencia de dímeros unidos por disulfuro, la presencia de la amida C-terminal y no del ácido libre, y la desamidación de los residuos de asparagina y glutamina. Las monografías farmacopeicas de la calcitonina de salmón establecen límites específicos para sustancias relacionadas. Deben indicarse el contenido de acetato y el contenido neto de péptido, y confirmarse la identidad como calcitonina de salmón y no humana.
Abrir Calcitonina (de salmón) en el analizador de secuencias (en inglés) para ver los iones [M+H]+ y de carga múltiple esperados en una verificación de identidad por EM (ajuste las opciones de N-acetilo, amida y disulfuro para que coincidan).
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la calcitonina de salmón liofilizada sellada a -20 °C o en refrigeración, según lo indicado en su documentación, protegida de la luz y la humedad, y deje que los viales se templen antes de abrirlos. Los productos farmacéuticos inyectables y nasales tienen sus propias instrucciones de refrigeración y de uso. El anillo disulfuro puede alterarse por agentes reductores, y la hélice anfipática puede favorecer la agregación y la formación de fibrillas a concentraciones altas o con agitación. Prepare las soluciones de investigación en tampón estéril ligeramente ácido, manténgalas frías, divídalas en alícuotas y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación.
Descargar la ficha técnica de Calcitonina (de salmón) (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿Por qué se usa calcitonina de salmón en lugar de calcitonina humana?
La calcitonina de salmón es considerablemente más potente en humanos que la calcitonina humana, debido a una unión más fuerte al receptor y a una eliminación más lenta. Difiere de la calcitonina humana en muchas posiciones de la secuencia. Por ello se convirtió en el fármaco de calcitonina más utilizado, aunque también se desarrolló la calcitonina humana.
¿La calcitonina de salmón está aprobada por la FDA?
Sí. La calcitonina de salmón está aprobada por la FDA y se comercializa como Miacalcin, en inyección y en aerosol nasal. Sus indicaciones y su ficha técnica se han reconsiderado desde que las revisiones regulatorias de la década de 2010 identificaron un posible pequeño aumento de neoplasias malignas con el uso prolongado, por lo que debe consultarse la ficha técnica vigente.
¿Qué relación tiene la calcitonina con la amilina?
La calcitonina y la amilina pertenecen a la misma familia de péptidos. El receptor de calcitonina, cuando se asocia con proteínas modificadoras de la actividad del receptor, forma receptores de amilina, y la calcitonina de salmón activa ambos. Esta superposición orientó el diseño de agonistas duales de los receptores de amilina y calcitonina, como la cagrilintida, que se estudian en obesidad.
Compuestos relacionados
- Teriparatida
La teriparatida es el fragmento N-terminal de 34 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana, PTH(1-34). Es un agente formador de hueso (anabólico) aprobado por la FDA, comercializado como Forteo, que se usa para la osteoporosis en personas con alto riesgo de fractura.
- Abaloparatida
La abaloparatida es un análogo sintético de 34 aminoácidos de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea, PTHrP(1-34). Es un agente anabólico aprobado por la FDA para la osteoporosis, comercializado como Tymlos, que actúa sobre el receptor de PTH tipo 1.
- Cagrilintida
La cagrilintida es un análogo acilado de acción prolongada, en fase de investigación, de la amilina, una hormona pancreática implicada en la saciedad. Se ha estudiado sola y en combinación con semaglutida (CagriSema) para el control del peso.
- Pramlintida
La pramlintida es un análogo sintético de la hormona pancreática amilina, modificado con tres sustituciones por prolina para evitar la agregación. Está aprobada por la FDA como Symlin para uso con insulina prandial en la diabetes tipo 1 y tipo 2.
Referencias
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Calcitonina (de salmón)
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Calcitonina (de salmón)
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