Abaloparatida
La abaloparatida es un análogo sintético de 34 aminoácidos de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea, PTHrP(1-34). Es un agente anabólico aprobado por la FDA para la osteoporosis, comercializado como Tymlos, que actúa sobre el receptor de PTH tipo 1.
Descripción general
La abaloparatida es una versión modificada de los 34 residuos N-terminales de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), una proteína que comparte con la hormona paratiroidea el receptor de PTH tipo 1 y que desempeña funciones importantes en el desarrollo y en la hipercalcemia maligna. Su secuencia conserva la región N-terminal de la PTHrP, estrechamente relacionada con la PTH en las posiciones que activan el receptor, mientras que la porción C-terminal se modificó para mejorar la estabilidad y las características de unión al receptor.
La abaloparatida se desarrolló como agente anabólico para la osteoporosis con el objetivo de formar hueso limitando los efectos sobre la resorción y el calcio. Su aprobación se basó en el ensayo ACTIVE en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, que la comparó con placebo y con teriparatida abierta. Se comercializa como Tymlos, y la aprobación de la FDA se amplió posteriormente a hombres con osteoporosis; debe consultarse la ficha técnica vigente para conocer los detalles. Al igual que la teriparatida, se administra durante un período limitado y suele ir seguida de tratamiento antirresortivo.
Comparar: Teriparatida vs abaloparatida.
Estructura
La abaloparatida es un péptido sintético de 34 residuos con una amida C-terminal. Su mitad N-terminal sigue en gran medida la secuencia de la PTHrP(1-34) humana, mientras que en la porción C-terminal se introdujeron múltiples sustituciones, incluido el aminoácido no proteinogénico ácido α-aminoisobutírico (Aib), para estabilizar la estructura helicoidal que interviene en la unión al receptor. A diferencia de la teriparatida, no contiene metionina, lo que reduce una vía de oxidación importante. La presencia de Aib implica que los cálculos de masa requieren la masa de residuo correcta para este aminoácido no estándar. El material farmacéutico es una sal de acetato sintética.
Mecanismo
La abaloparatida es un agonista del receptor de PTH tipo 1 (PTH1R), que señaliza principalmente a través de Gs, el AMP cíclico y la proteína cinasa A. Los estudios del receptor informaron que, en comparación con la PTH(1-34), la abaloparatida se une preferentemente a una conformación del receptor dependiente de proteína G (a menudo llamada RG) en lugar de a una conformación asociada con una señalización prolongada (R0). Se ha propuesto que esto produce una señalización de AMP cíclico más transitoria, que posiblemente favorece la formación sobre la resorción y produce menos hipercalcemia. Sigue en debate hasta qué punto este modelo explica las diferencias clínicas.
Investigación
El ensayo ACTIVE
El ensayo de fase 3 ACTIVE aleatorizó a mujeres posmenopáusicas con osteoporosis a abaloparatida, placebo o teriparatida abierta, e informó una reducción de las nuevas fracturas vertebrales con abaloparatida en comparación con placebo, junto con ganancias de densidad mineral ósea. Los resultados se publicaron en 2016. Las comparaciones con la teriparatida fueron exploratorias porque ese grupo fue abierto. Un estudio de extensión evaluó el tratamiento secuencial con alendronato después de la abaloparatida.
Hombres con osteoporosis
Un ensayo posterior evaluó la abaloparatida en hombres con osteoporosis, valorando los cambios en la densidad mineral ósea de la columna y la cadera en comparación con placebo. Estos resultados contribuyeron a la ampliación de la ficha técnica de EE. UU. para incluir a los hombres. Las fracturas no fueron el criterio de valoración principal en esta población, algo habitual en los ensayos de osteoporosis en hombres. Los análisis también examinaron medidas de seguridad, incluidos el calcio sérico y parámetros cardiovasculares, en esta población.
Investigación sobre la conformación del receptor
La abaloparatida ha sido una herramienta importante para estudiar cómo los ligandos de un mismo receptor pueden producir señalizaciones distintas. Los trabajos que comparan la PTH, la PTHrP y sus análogos en las conformaciones del PTH1R han contribuido a una comprensión más amplia de la señalización sesgada por el ligando o cinéticamente distinta en los receptores acoplados a proteína G de clase B. Estos estudios son principalmente in vitro y en modelos animales. Todavía se discute si la selectividad conformacional explica por completo las diferencias observadas entre fármacos en personas.
Seguridad y formulación
Los estudios toxicológicos en ratas con abaloparatida, como con la teriparatida, mostraron osteosarcoma, lo que condicionó la ficha técnica inicial en EE. UU. En algunos análisis, los ensayos clínicos informaron tasas de hipercalcemia más bajas que con la teriparatida. La abaloparatida se aprobó como pluma subcutánea, y también se ha estudiado una formulación en parche transdérmico. Debe consultarse la ficha técnica vigente para conocer la redacción sobre seguridad y las formulaciones aprobadas. Las comparaciones directas con la teriparatida en criterios de valoración de fracturas siguen siendo limitadas.
Situación regulatoria
La abaloparatida está aprobada por la FDA, comercializada como Tymlos, para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura, y su aprobación se amplió posteriormente a hombres con osteoporosis y alto riesgo de fractura; consulte la ficha técnica vigente para conocer las indicaciones exactas y la redacción sobre la duración. Su estado de aprobación fuera de Estados Unidos varía según la jurisdicción. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada para la secuencia completa, incluidos el residuo de ácido α-aminoisobutírico y la amida C-terminal, e informar la pureza por HPLC con el cromatograma. Como la secuencia está relacionada con la PTHrP y con la teriparatida, la EM/EM o el mapeo peptídico ayudan a distinguirla de la PTHrP(1-34) sin modificar. Las impurezas características de un péptido sintético de 34 residuos incluyen secuencias con deleciones y truncadas, desamidación y un ácido C-terminal libre en lugar de la amida. Deben indicarse el contenido de acetato y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la abaloparatida liofilizada sellada a -20 °C o menos, protegida de la luz y la humedad, y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos. Las plumas farmacéuticas tienen instrucciones específicas de refrigeración y de almacenamiento durante el uso en su ficha técnica. Aunque carece de metionina, el péptido puede desamidarse y agregarse en solución, sobre todo con agitación o a temperatura elevada. Prepare las soluciones de investigación en tampón estéril, manténgalas frías, divídalas en alícuotas para almacenamiento prolongado a -20 °C o menos y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación.
Descargar la ficha técnica de Abaloparatida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La abaloparatida está aprobada por la FDA?
Sí. La abaloparatida está aprobada por la FDA y se comercializa como Tymlos para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura, y su aprobación se amplió posteriormente a hombres con osteoporosis. Debe consultarse la ficha técnica vigente para conocer la indicación completa y cualquier redacción sobre la duración del tratamiento.
¿Qué es la PTHrP y qué relación tiene con la abaloparatida?
La proteína relacionada con la hormona paratiroidea es una proteína que activa el mismo receptor de PTH tipo 1 que la hormona paratiroidea e interviene en el desarrollo y en algunas formas de hipercalcemia. La abaloparatida es un análogo sintético de sus primeros 34 residuos, con sustituciones en la porción C-terminal destinadas a mejorar la estabilidad y las propiedades de unión al receptor.
¿En qué se diferencia la abaloparatida de la teriparatida?
La teriparatida es el fragmento PTH(1-34), mientras que la abaloparatida es un análogo modificado de la PTHrP(1-34). Los estudios del receptor sugieren que la abaloparatida favorece una conformación del receptor asociada con una señalización más breve. Ambas son agentes anabólicos aprobados para la osteoporosis, pero difieren en secuencia, fabricación y ficha técnica. No se consideran productos intercambiables.
Compuestos relacionados
- Teriparatida
La teriparatida es el fragmento N-terminal de 34 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana, PTH(1-34). Es un agente formador de hueso (anabólico) aprobado por la FDA, comercializado como Forteo, que se usa para la osteoporosis en personas con alto riesgo de fractura.
- Calcitonina (de salmón)
La calcitonina de salmón es una hormona peptídica de 32 aminoácidos con un anillo cerrado por puente disulfuro y una prolinamida C-terminal que inhibe la resorción ósea por los osteoclastos. Está aprobada por la FDA como Miacalcin para afecciones como la enfermedad ósea de Paget y la hipercalcemia.
Referencias
- Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, et al. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2016. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Abaloparatida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Abaloparatida
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