Teriparatida
La teriparatida es el fragmento N-terminal de 34 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana, PTH(1-34). Es un agente formador de hueso (anabólico) aprobado por la FDA, comercializado como Forteo, que se usa para la osteoporosis en personas con alto riesgo de fractura.
Descripción general
La teriparatida consiste en los primeros 34 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana, una hormona de 84 residuos que regula el equilibrio del calcio y el fosfato. La región N-terminal contiene la actividad necesaria para activar el receptor de PTH tipo 1, por lo que este fragmento reproduce las principales acciones de la hormona completa sobre el receptor. Aunque los niveles altos y sostenidos de PTH, como en el hiperparatiroidismo, causan pérdida ósea, se observó en animales y personas que la exposición intermitente a PTH(1-34) estimula la formación de hueso más que la resorción.
La teriparatida se convirtió en el primer fármaco anabólico para la osteoporosis aprobado en Estados Unidos, comercializado por Eli Lilly como Forteo. Su aprobación se basó en el Fracture Prevention Trial en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, que informó reducciones de las nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales en comparación con placebo. Hoy está disponible en varias jurisdicciones como producto de marca, biosimilar o de seguimiento. Ocupa un lugar distinto al de los fármacos antirresortivos como los bifosfonatos, que principalmente ralentizan la degradación ósea.
Comparar: Teriparatida vs abaloparatida.
Estructura
La teriparatida es un péptido lineal de 34 residuos idéntico a los residuos 1-34 de la hormona paratiroidea humana: Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe (SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF), con un ácido C-terminal libre. El producto de marca se produce de forma recombinante en Escherichia coli, mientras que algunos otros productos se obtienen por síntesis química. Contiene dos metioninas (posiciones 8 y 18) y un triptófano, todos propensos a la oxidación, y varios residuos de asparagina que pueden desamidarse.
Mecanismo
La teriparatida activa el receptor de PTH tipo 1 (PTH1R), un receptor acoplado a proteína G de clase B expresado en osteoblastos y células tubulares renales, que señaliza principalmente a través del AMP cíclico y la proteína cinasa A, con señalización adicional por la fosfolipasa C. La activación intermitente del receptor aumenta el número y la actividad de los osteoblastos, en parte al reducir su apoptosis, activar las células de revestimiento óseo y modular inhibidores como la esclerostina, de modo que la formación supera a la resorción. La exposición continua desplaza el equilibrio hacia la resorción. La base precisa de esta ventana anabólica todavía se estudia.
Investigación
Osteoporosis posmenopáusica
El Fracture Prevention Trial aleatorizó a mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales previas a teriparatida o placebo e informó una reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales junto con aumentos de la densidad mineral ósea. Estos resultados, publicados en 2001, respaldaron la aprobación de la FDA. Estudios posteriores compararon la teriparatida con agentes antirresortivos y examinaron la secuenciación, ya que las ganancias de densidad ósea en general solo se mantienen si a continuación se administra un fármaco antirresortivo. Los ciclos de tratamiento estudiados en estos ensayos tuvieron una duración limitada, y los datos posteriores provienen principalmente de estudios de extensión y observacionales.
Hombres y osteoporosis inducida por glucocorticoides
Los ensayos clínicos extendieron la investigación de la teriparatida a hombres con osteoporosis y a personas con osteoporosis asociada a tratamiento prolongado con glucocorticoides, incluida una comparación con un bifosfonato en el contexto de los glucocorticoides. Estos estudios contribuyeron a las indicaciones aprobadas en dichas poblaciones. Los investigadores deben consultar la ficha técnica vigente para conocer las indicaciones exactas en cada jurisdicción. Los diseños y criterios de valoración de los ensayos en estas poblaciones difirieron del estudio pivotal posmenopáusico, y la densidad mineral ósea fue a menudo el resultado principal.
Señal de osteosarcoma y ficha técnica
En estudios toxicológicos a largo plazo en ratas, la teriparatida se asoció con osteosarcoma en un rango de exposiciones, lo que dio lugar a una advertencia en recuadro y a límites en la duración total del tratamiento en la ficha técnica original de EE. UU. Los estudios de vigilancia en humanos no han mostrado un aumento claro del osteosarcoma, y la ficha técnica de EE. UU. se revisó posteriormente. Los hallazgos en ratas todavía se citan al hablar de agentes anabólicos de la vía de la PTH, y debe consultarse la redacción actual de la ficha técnica vigente.
Consolidación de fracturas y otras investigaciones
Los investigadores han explorado la teriparatida en la consolidación de fracturas, la osteonecrosis de la mandíbula, el hipoparatiroidismo y en contextos odontológicos y ortopédicos. Gran parte de este trabajo consiste en estudios en animales, pequeños ensayos y series de casos, con resultados mixtos. Estos usos no son indicaciones aprobadas. La PTH(1-84) completa y otros análogos de la PTH se han estudiado por separado, en particular para el hipoparatiroidismo. Sus hallazgos deben interpretarse con cautela. Se necesitarían ensayos controlados más grandes para aclararlos.
Situación regulatoria
La teriparatida está aprobada por la FDA, comercializada como Forteo, para la osteoporosis en personas con alto riesgo de fractura; consulte la ficha técnica vigente para conocer las poblaciones específicas y la redacción sobre la duración. En algunas jurisdicciones hay productos de teriparatida biosimilares o de seguimiento, y está aprobada en muchos países. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada que se muestra en esta página, e informar la pureza por HPLC con el cromatograma; el mapeo peptídico aporta confianza adicional para una secuencia de 34 residuos. La degradación específica del compuesto incluye la oxidación de Met8 y Met18, cada una de las cuales añade unos 16 Da y se sabe que reduce la actividad sobre el receptor, la oxidación del triptófano y la desamidación de los residuos de asparagina. Deben resolverse las formas truncadas o extendidas, como fragmentos que carecen de residuos terminales. Para el material recombinante, son pertinentes las pruebas de proteínas de la célula huésped y de endotoxina. Deben indicarse el contraión y el contenido neto de péptido.
Abrir Teriparatida en el analizador de secuencias (en inglés) para ver los iones [M+H]+ y de carga múltiple esperados en una verificación de identidad por EM.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la teriparatida liofilizada sellada a -20 °C o menos, protegida de la luz y la humedad; las soluciones farmacéuticas se mantienen refrigeradas y no deben congelarse, según la ficha técnica. Las dos metioninas hacen al péptido notablemente sensible a la oxidación, por lo que conviene minimizar el aire en el espacio de cabeza, evitar excipientes que contengan peróxidos y considerar una capa de gas inerte. Prepare las soluciones de investigación en tampón estéril ligeramente ácido, manténgalas frías, divídalas en alícuotas para almacenamiento prolongado a -20 °C o menos y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación y la agitación vigorosa.
Descargar la ficha técnica de Teriparatida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La teriparatida es lo mismo que la hormona paratiroidea?
La teriparatida corresponde a los primeros 34 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana, que completa tiene 84 residuos. Este fragmento N-terminal contiene la región necesaria para activar el receptor de PTH tipo 1, por lo que reproduce las principales acciones de la hormona sobre el receptor. La PTH(1-84) completa es un producto distinto, estudiado principalmente en el hipoparatiroidismo.
¿La teriparatida está aprobada por la FDA?
Sí. La teriparatida está aprobada por la FDA y se comercializa como Forteo para la osteoporosis en personas con alto riesgo de fractura. En algunos mercados hay otros productos de teriparatida. Debe consultarse la ficha técnica vigente para conocer las poblaciones específicas cubiertas y cualquier redacción sobre la duración del tratamiento.
¿Por qué la PTH intermitente forma hueso si la PTH elevada causa pérdida ósea?
La elevación sostenida de la PTH, como en el hiperparatiroidismo, aumenta la resorción ósea. En cambio, la activación breve e intermitente del receptor favorece la actividad de los osteoblastos, de modo que la formación de hueso supera a la resorción. La base molecular de esta diferencia, a veces llamada ventana anabólica, involucra la supervivencia de los osteoblastos, la activación de las células de revestimiento y la esclerostina, y sigue siendo un área activa de investigación.
¿Cuál es la diferencia entre la teriparatida y la abaloparatida?
La teriparatida es la PTH(1-34), mientras que la abaloparatida es un análogo modificado de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (1-34). Ambas activan el receptor de PTH tipo 1, pero se informó que la abaloparatida favorece una conformación distinta del receptor, lo que podría alterar la duración de la señalización. Ambas son agentes anabólicos aprobados por la FDA para la osteoporosis.
Compuestos relacionados
- Abaloparatida
La abaloparatida es un análogo sintético de 34 aminoácidos de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea, PTHrP(1-34). Es un agente anabólico aprobado por la FDA para la osteoporosis, comercializado como Tymlos, que actúa sobre el receptor de PTH tipo 1.
- Calcitonina (de salmón)
La calcitonina de salmón es una hormona peptídica de 32 aminoácidos con un anillo cerrado por puente disulfuro y una prolinamida C-terminal que inhibe la resorción ósea por los osteoclastos. Está aprobada por la FDA como Miacalcin para afecciones como la enfermedad ósea de Paget y la hipercalcemia.
Referencias
- Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2001. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Teriparatida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Teriparatida
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