Afamelanotida
La afamelanotida es un análogo sintético de 13 aminoácidos de la hormona estimulante de los melanocitos α, [Nle4, D-Phe7]-α-MSH, que activa el receptor de melanocortina 1. Está aprobada por la FDA como Scenesse (2019) para la protoporfiria eritropoyética.
Descripción general
La afamelanotida es un análogo lineal de la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH), el péptido que estimula la producción de melanina en la piel. Investigadores de la Universidad de Arizona demostraron en la década de 1980 que sustituir la metionina 4 por norleucina y la L-fenilalanina 7 por D-fenilalanina producía un análogo mucho más potente y duradero que la α-MSH nativa. Conocido en investigación como NDP-α-MSH y anteriormente como melanotan I, más tarde se desarrolló como fármaco con el nombre de afamelanotida.
La afamelanotida es el primer fármaco aprobado que actúa sobre el receptor de melanocortina 1 (MC1R). Se comercializa como Scenesse, un implante subcutáneo, y fue aprobada por la FDA en 2019 para aumentar la exposición a la luz sin dolor en adultos con protoporfiria eritropoyética, un trastorno genético raro que causa dolor fototóxico intenso. También está autorizada en la Unión Europea para esta afección. No debe confundirse con melanotan II, un análogo distinto, cíclico y menos selectivo por el receptor, que no está aprobado.
Comparar: Afamelanotida vs Melanotan II.
Estructura
La afamelanotida es un péptido lineal de 13 residuos con la secuencia Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2. Comparte la longitud y los extremos N-acetilo y C-amida de la α-MSH nativa, pero presenta dos sustituciones: norleucina en la posición 4, que elimina la metionina propensa a la oxidación, y D-fenilalanina en la posición 7, que aumenta la potencia y la resistencia a la degradación enzimática. El motivo central His-D-Phe-Arg-Trp es el farmacóforo compartido con otros agonistas de melanocortina. El material de investigación suele suministrarse como sal de acetato o de TFA.
Mecanismo
La afamelanotida es un potente agonista del MC1R, un receptor acoplado a Gs presente en los melanocitos. La activación del receptor eleva el AMP cíclico intracelular y promueve la síntesis de eumelanina, la forma de melanina más oscura y fotoprotectora, aumentando la pigmentación de la piel con independencia de la exposición a la radiación ultravioleta. En la protoporfiria eritropoyética, el beneficio propuesto es que el aumento de eumelanina reduce la cantidad de luz visible que llega a la protoporfirina de los vasos dérmicos. La NDP-α-MSH también activa otros receptores de melanocortina in vitro, aunque su uso farmacéutico se centra en el MC1R.
Investigación
Protoporfiria eritropoyética
Ensayos aleatorizados y controlados con placebo en Estados Unidos y Europa evaluaron los implantes de afamelanotida en adultos con protoporfiria eritropoyética, midiendo el tiempo pasado bajo luz solar directa sin dolor y resultados relacionados de calidad de vida. Los resultados de estos estudios de fase 3 respaldaron la aprobación regulatoria en la Unión Europea y, en 2019, por la FDA. Los ensayos fueron relativamente pequeños, reflejo de la rareza de la enfermedad, y las medidas de resultado se adaptaron a los síntomas de la afección desencadenados por la luz.
Otras fotodermatosis y vitíligo
La afamelanotida se ha estudiado en otras afecciones en las que la pigmentación o la fotoprotección pueden ser relevantes, como la erupción polimorfa lumínica y el vitíligo, este último en combinación con fototerapia de ultravioleta B de banda estrecha. Estos estudios informaron cambios de pigmentación en algunos participantes, pero son más pequeños o de etapas más tempranas que el programa de protoporfiria, y la afamelanotida no está aprobada para estos usos. La aprobación regulatoria se ha limitado a la protoporfiria eritropoyética, y las demás indicaciones siguen en investigación.
Herramienta de investigación en melanocortinas
Como NDP-α-MSH, el péptido ha sido durante mucho tiempo un ligando estándar de alta afinidad en la farmacología de los receptores de melanocortina, utilizado en ensayos de unión con radioligandos y como agonista de referencia en estudios de MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. Este uso es anterior a su desarrollo clínico y representa una gran parte de la literatura publicada que menciona el compuesto. Su alta afinidad y estabilidad lo hicieron más práctico que la α-MSH nativa para estos ensayos, y se han utilizado versiones marcadas para mapear la distribución de los receptores en los tejidos.
Consideraciones de seguridad
Como la afamelanotida aumenta la pigmentación, el oscurecimiento de los nevos existentes y de la piel es un efecto esperado, y los programas clínicos vigilaron las lesiones cutáneas. La ficha técnica aprobada también describe restricciones de administración y efectos adversos observados en los ensayos. Persiste el interés por los efectos dermatológicos a largo plazo de los agonistas de melanocortina, en particular dado el uso generalizado y no regulado de péptidos bronceadores relacionados, que tienen propiedades distintas y no han sido sometidos a una evaluación comparable.
Situación regulatoria
La afamelanotida está aprobada por la FDA como Scenesse (2019) para aumentar la exposición a la luz sin dolor en pacientes adultos con antecedentes de reacciones fototóxicas por protoporfiria eritropoyética, como implante subcutáneo administrado por profesionales sanitarios capacitados. También está autorizada en la Unión Europea para esta afección. No está aprobada para el bronceado cosmético ni para otros usos. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada que se muestra en esta página, e informar la pureza por HPLC con el cromatograma. Una distinción clave es respecto de la α-MSH nativa y de melanotan II: la α-MSH nativa contiene metionina 4 y L-Phe7, lo que da una masa distinta, mientras que melanotan II es una lactama cíclica más corta. El método de HPLC debe resolver el diastereómero L-Phe7, que tiene la misma masa. Deben informarse la oxidación del triptófano y los productos de desamidación o truncamiento, e indicarse el contraión y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la afamelanotida liofilizada sellada a -20 °C o menos, protegida de la luz y la humedad, y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos. La sustitución por norleucina elimina el riesgo de oxidación de la metionina presente en la α-MSH nativa, pero el residuo de triptófano sigue siendo sensible a la luz y a la oxidación. Prepare las soluciones para uso de laboratorio en agua estéril o tampón, manténgalas refrigeradas para uso a corto plazo, divídalas en alícuotas para almacenamiento prolongado a -20 °C o menos y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación.
Descargar la ficha técnica de Afamelanotida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La afamelanotida es lo mismo que melanotan II?
No. La afamelanotida, también llamada melanotan I o NDP-α-MSH, es un análogo lineal de 13 residuos de la α-MSH. Melanotan II es un péptido lactámico cíclico más corto que activa de forma más amplia varios receptores de melanocortina. La afamelanotida está aprobada por la FDA para la protoporfiria eritropoyética, mientras que melanotan II no está aprobado para ningún uso.
¿La afamelanotida está aprobada por la FDA?
Sí. La afamelanotida fue aprobada por la FDA en 2019 como Scenesse, un implante subcutáneo, para aumentar la exposición a la luz sin dolor en adultos con protoporfiria eritropoyética. También está autorizada en la Unión Europea. No está aprobada para el bronceado cosmético. El tratamiento lo administran profesionales sanitarios capacitados.
¿Cómo aumenta la pigmentación la afamelanotida?
La afamelanotida activa el receptor de melanocortina 1 en los melanocitos, eleva el AMP cíclico y estimula la producción de eumelanina, el pigmento oscuro y fotoprotector. Esto ocurre sin necesidad de exposición a la radiación ultravioleta, razón por la cual se estudió en trastornos de sensibilidad a la luz. La respuesta es un cambio pigmentario y no elimina la necesidad de otras medidas de protección solar en los sujetos de investigación.
Compuestos relacionados
- Melanotan II
Melanotan II es un heptapéptido cíclico sintético análogo de la hormona estimulante de los melanocitos alfa que activa varios receptores de melanocortina. No está aprobado como medicamento en ningún lugar, y los reguladores han advertido sobre los productos bronceadores sin licencia.
- PT-141 (bremelanotida)
PT-141, o bremelanotida, es un heptapéptido cíclico agonista de los receptores de melanocortina derivado de melanotan II. Fue aprobado por la FDA en 2019 como Vyleesi para el trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas.
- Setmelanotida
La setmelanotida es un agonista cíclico sintético de ocho aminoácidos del receptor de melanocortina 4 (MC4R). Está aprobada por la FDA como Imcivree (2020) para el control crónico del peso en ciertas formas genéticas raras de obesidad que afectan la vía leptina-melanocortina.
Referencias
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Afamelanotida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Afamelanotida
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