VIP (péptido intestinal vasoactivo)
El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido de 28 aminoácidos de la familia secretina-glucagón que actúa sobre los receptores VPAC1 y VPAC2. Regula el músculo liso, la secreción y la función inmunitaria, y el VIP sintético (aviptadil) se ha estudiado clínicamente.
Descripción general
El péptido intestinal vasoactivo se aisló alrededor de 1970 a partir de intestino porcino, por su capacidad para dilatar los vasos sanguíneos. Hoy se sabe que es un neuropéptido ampliamente distribuido, presente en neuronas de los sistemas nerviosos central y periférico, incluidos el intestino, las vías respiratorias, el tracto genitourinario y los órganos inmunitarios. Pertenece a la misma familia que la secretina, el glucagón y el polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP).
El VIP tiene muchas funciones fisiológicas, como la relajación del músculo liso, la estimulación de la secreción intestinal de agua y electrolitos, la vasodilatación y la regulación de las respuestas inmunitarias. Los tumores que secretan VIP en exceso causan un síndrome característico de diarrea acuosa grave, lo que ilustra sus efectos secretores. El VIP sintético, llamado aviptadil, se ha estudiado en ensayos clínicos, incluso en insuficiencia respiratoria, y la señalización del VIP también es una diana de investigación en inmunología y biología circadiana.
Estructura
El VIP es un péptido lineal de 28 residuos con una amida C-terminal, que comienza con His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp y termina con Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2. Su secuencia está muy conservada entre los mamíferos. Se procesa a partir de un precursor más grande, el prepro-VIP, que en los humanos también contiene el péptido relacionado PHM (péptido histidina metionina). El VIP está en gran medida desordenado en agua y forma una estructura helicoidal en entornos similares a membranas y cuando se une a sus receptores. Contiene una metionina en la posición 17, susceptible a la oxidación, y es degradado rápidamente por las peptidasas en los líquidos biológicos.
Mecanismo
El VIP actúa principalmente a través de dos receptores acoplados a proteínas G de clase B, VPAC1 y VPAC2, que comparte con el PACAP; el PACAP actúa además sobre el receptor PAC1, por el que el VIP tiene menor afinidad. La activación de los receptores VPAC suele acoplarse a Gs y aumenta el cAMP intracelular, lo que produce relajación del músculo liso, secreción epitelial y otros efectos.
En el sistema inmunitario, el VIP es producido por neuronas y algunas células inmunitarias, y en estudios celulares y en animales se ha descrito como generalmente antiinflamatorio, ya que reduce las citocinas proinflamatorias e influye en la diferenciación de los linfocitos T y en la actividad de los macrófagos. En el cerebro, las neuronas VIP del núcleo supraquiasmático son importantes para sincronizar el reloj circadiano.
Investigación
Investigación respiratoria
El VIP es abundante en los pulmones, donde relaja el músculo liso de las vías respiratorias y de los vasos, y se ha estudiado por sus efectos sobre la inflamación. El aviptadil se ha investigado en la hipertensión pulmonar, la sarcoidosis y la dificultad respiratoria aguda, incluidos ensayos clínicos en pacientes críticos con insuficiencia respiratoria por COVID-19. Esos ensayos no condujeron a la aprobación de la FDA, y no se ha establecido su eficacia en la insuficiencia respiratoria.
Regulación inmunitaria
Los estudios celulares y en roedores han descrito el VIP como un neuropéptido inmunomodulador, con efectos reportados en modelos de artritis, colitis, sepsis e inflamación autoinmunitaria. La corta vida media del VIP nativo en la circulación ha llevado a investigar análogos estabilizados, agonistas selectivos de receptores y sistemas de administración. Estos hallazgos siguen siendo en gran medida preclínicos. La evidencia en humanos sobre los efectos inmunitarios del VIP administrado es limitada, y trasladar estos hallazgos requeriría abordar su rápida degradación y su amplia distribución de receptores.
Fisiología gastrointestinal
El VIP es un neurotransmisor entérico clave que regula la secreción, la motilidad y el flujo sanguíneo intestinales. Los tumores secretores de VIP, llamados VIPomas, producen una diarrea acuosa profusa y bajo nivel de potasio en sangre, lo que demuestra los efectos del péptido en los humanos. Los análogos de la somatostatina se usan clínicamente para manejar este síndrome, lo que constituye un ejemplo de actuar sobre la fisiología del VIP en lugar de administrar VIP. El VIP también se estudia en la investigación sobre neuronas entéricas.
Investigación circadiana y neurociencia
En el núcleo supraquiasmático, el VIP y el receptor VPAC2 son necesarios para la sincronización normal de los ritmos circadianos en roedores, y los ratones que carecen de cualquiera de ellos muestran ritmos alterados. El VIP también se estudia en los circuitos de interneuronas corticales, donde las neuronas que expresan VIP son una clase celular bien definida. Este trabajo es mecanístico y utiliza modelos animales. Estos estudios se refieren a la señalización del VIP endógeno, no a la administración del péptido.
Situación regulatoria
El VIP (aviptadil) no está aprobado por la FDA como medicamento independiente para ningún uso. El aviptadil se ha estudiado en ensayos clínicos, incluso en insuficiencia respiratoria, sin que ello condujera a la aprobación de la FDA. La situación fuera de EE. UU. varía, incluso para productos combinados, por lo que debe consultarse el etiquetado nacional vigente. Su situación respecto de la preparación magistral debe verificarse en las listas vigentes de la FDA. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la WADA.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un buen certificado de análisis debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada que se muestra en esta página para la secuencia amidada en el extremo C-terminal, e informar la pureza por HPLC con el cromatograma. Verifique la amida C-terminal, ya que un ácido libre difiere en aproximadamente 1 Da. La oxidación de la metionina 17 produce una especie de +16 Da que debe buscarse e informarse. Los residuos de asparagina y aspartato pueden desamidarse o isomerizarse, produciendo impurezas de elución cercana. Como péptido sintético de 28 residuos, también son posibles las secuencias de deleción. Deben indicarse la forma de sal y el contenido neto de péptido, y los resultados de endotoxina son importantes para el trabajo celular e inmunitario.
Abrir VIP (péptido intestinal vasoactivo) en el analizador de secuencias (en inglés) para ver los iones [M+H]+ y de carga múltiple esperados en una verificación de identidad por EM (ajuste las opciones de N-acetilo, amida y disulfuro para que coincidan).
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene el VIP liofilizado sellado a -20 °C o menos, protegido de la luz, la humedad y el aire, y equilíbrelo antes de abrirlo. El residuo de metionina es propenso a la oxidación, por lo que conviene minimizar la exposición al aire y considerar la purga con gas inerte para el almacenamiento prolongado. El VIP se adsorbe a las superficies y se degrada rápidamente en matrices biológicas, por lo que los tubos de baja unión y los inhibidores de proteasas pueden ser útiles en los experimentos. Divida las soluciones en alícuotas para almacenamiento congelado a -20 °C o menos y evite ciclos repetidos de congelación y descongelación.
Descargar la ficha técnica de VIP (péptido intestinal vasoactivo) (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿El VIP está aprobado por la FDA?
El VIP no está aprobado por la FDA como medicamento independiente. Su forma sintética, el aviptadil, se ha estudiado en ensayos clínicos, incluso en insuficiencia respiratoria, sin que ello condujera a la aprobación de la FDA. La situación fuera de EE. UU., incluso para productos combinados, varía y debe verificarse en el etiquetado nacional vigente.
¿Cuál es la diferencia entre el VIP y el PACAP?
Ambos pertenecen a la familia de péptidos secretina-glucagón y ambos activan los receptores VPAC1 y VPAC2. El PACAP también se une al receptor PAC1 con alta afinidad, mientras que el VIP se une a él con mucha menor intensidad. El PACAP existe en formas de 38 y 27 residuos, y su secuencia se superpone sustancialmente con la del VIP.
¿Qué es el aviptadil?
Aviptadil es la denominación común del péptido intestinal vasoactivo sintético, idéntico en secuencia al péptido natural amidado de 28 residuos. Se ha evaluado en ensayos clínicos en afecciones como la hipertensión pulmonar, la sarcoidosis y la insuficiencia respiratoria aguda. No está aprobado por la FDA como medicamento independiente.
¿Por qué es difícil trabajar con el VIP en los experimentos?
El VIP es degradado rápidamente por las peptidasas en los líquidos biológicos, su residuo de metionina puede oxidarse y tiende a adsorberse al material de laboratorio a bajas concentraciones. Los investigadores suelen usar materiales de baja unión, inhibidores de proteasas y un almacenamiento cuidadoso, o recurren a análogos estabilizados, para obtener resultados reproducibles.
Compuestos relacionados
- LL-37
LL-37 es el péptido antimicrobiano de 37 aminoácidos liberado de la catelicidina humana hCAP18. Se estudia por su actividad antimicrobiana directa y sus efectos inmunomoduladores en estudios celulares, en animales y en estudios tempranos en humanos, y no está aprobado para ningún uso.
- Timosina α1
La timosina α1 es un péptido N-acetilado de 28 aminoácidos derivado de la protimosina α. Su forma sintética, la timalfasina (Zadaxin), está aprobada en varios países fuera de EE. UU. y se ha estudiado como inmunomodulador en ensayos clínicos.
- Oxitocina
La oxitocina es una hormona peptídica de nueve aminoácidos producida en el hipotálamo y liberada desde la hipófisis posterior, con una estructura en anillo unida por un puente disulfuro. Regula la contracción uterina y la eyección de la leche, y la oxitocina sintética (Pitocin) está aprobada por la FDA.
- KPV
KPV es el tripéptido lisina-prolina-valina, la secuencia C-terminal de la hormona estimulante de los melanocitos alfa. Se estudia por sus efectos antiinflamatorios en modelos celulares y de roedores, en particular de inflamación intestinal, y no está aprobado para ningún uso.
Referencias
- PubMed: toda la literatura indexada sobre VIP (péptido intestinal vasoactivo)
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan VIP (péptido intestinal vasoactivo)
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