Larazotida
La larazotida es un péptido sintético de ocho aminoácidos estudiado como regulador oral de las uniones estrechas intestinales. Llegó a pruebas de fase 3 en la enfermedad celíaca, pero no está aprobada para ningún uso.
Descripción general
La larazotida, estudiada como acetato de larazotida y anteriormente con el código AT-1001, es un péptido sintético corto diseñado para actuar localmente en la luz intestinal. Su desarrollo surgió de la investigación sobre la toxina zonula occludens de Vibrio cholerae y sobre la zonulina, una proteína endógena que se ha propuesto regula las uniones estrechas que sellan los espacios entre las células epiteliales intestinales. La larazotida se concibió para reducir la permeabilidad paracelular excesiva, a veces descrita como una barrera intestinal permeable, en lugar de modular directamente el sistema inmunitario.
El principal objetivo clínico fue la enfermedad celíaca, en la que fragmentos de gluten atraviesan la barrera intestinal y desencadenan una respuesta inmunitaria. La larazotida se evaluó como complemento de una dieta sin gluten en personas con síntomas persistentes, avanzando desde ensayos de fase 2 hasta un programa de fase 3. Su historial de desarrollo ha sido irregular, y los lectores deben consultar fuentes actuales sobre el estado del programa. Otras investigaciones han explorado la función de barrera en modelos adicionales, en su mayoría preclínicos.
Estructura
La larazotida es un octapéptido lineal con la secuencia Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly (GGVLVQPG). En la forma descrita habitualmente tiene extremos libres y no contiene cisteína, metionina ni triptófano. El material clínico era la sal de acetato, y las formulaciones orales se diseñaron para liberar el péptido en el intestino delgado. Por ser corto y en gran medida hidrofóbico, salvo por el residuo de glutamina, es relativamente sencillo de sintetizar por métodos en fase sólida.
Mecanismo
La larazotida se describe como un regulador de uniones estrechas. En estudios en cultivo celular y en animales se ha informado que reduce la apertura de las uniones estrechas inducida por fragmentos de gluten y otros estímulos, con efectos sobre la distribución de proteínas de unión estrecha como ZO-1 y sobre el reordenamiento de la actina en células epiteliales. Se ha propuesto que actúa antagonizando la señalización relacionada con la zonulina en la superficie epitelial.
No se han establecido con firmeza un receptor específico ni una vía de señalización completa. Dado que el péptido está pensado para actuar dentro de la luz intestinal con poca absorción sistémica, se cree que sus efectos son locales en el epitelio intestinal.
Investigación
Ensayos en enfermedad celíaca
La larazotida se estudió en ensayos aleatorizados y controlados con placebo en adultos con enfermedad celíaca, tanto en diseños de provocación con gluten como en personas con síntomas persistentes pese a una dieta sin gluten. Un ensayo de fase 2b informó que un grupo de dosis más baja mejoró las puntuaciones de síntomas en comparación con placebo, mientras que las dosis más altas no mostraron el mismo efecto, un patrón dosis-respuesta inusual. Estos resultados respaldaron el avance a un programa de fase 3, que posteriormente se informó que se detuvo tras un análisis intermedio.
Medidas de permeabilidad intestinal
Varios estudios utilizaron cocientes urinarios de lactulosa/manitol y pruebas similares para estimar la permeabilidad intestinal. Los resultados entre ensayos fueron inconsistentes, y los cambios de permeabilidad no siempre se correspondieron con los resultados de síntomas. Esto ilustra un desafío más amplio en la investigación de la barrera: las pruebas de permeabilidad son indirectas, variables y solo están parcialmente vinculadas a criterios de valoración clínicos en personas. Por ello, los ensayos de larazotida informaron la permeabilidad como un resultado exploratorio y no decisivo.
Trabajo preclínico e in vitro
En monocapas de células epiteliales intestinales cultivadas, se ha informado que la larazotida limita los aumentos de permeabilidad inducidos por fragmentos de gliadina y estímulos inflamatorios. Estudios en animales han examinado su efecto sobre la función de barrera en modelos de lesión e inflamación intestinal. Estos hallazgos respaldan el mecanismo propuesto, pero son observaciones de laboratorio cuya traslación a la enfermedad humana sigue siendo incierta. Los investigadores también usan la larazotida como herramienta farmacológica para estudiar cómo responden las uniones estrechas a estímulos luminales en modelos epiteliales.
Calidad de la evidencia
La larazotida es uno de los pocos péptidos dirigidos a las uniones estrechas que llegó a pruebas clínicas en etapa avanzada. Sus resultados de fase 2 fueron mixtos y su programa de fase 3 no condujo a la aprobación. El compuesto sigue siendo una referencia útil para la investigación sobre la regulación de la barrera intestinal, pero debe considerarse en investigación, sin beneficio clínico establecido. Su historial de ensayos también ilustra lo difícil que es definir criterios de valoración significativos para afecciones gastrointestinales determinadas por síntomas.
Situación regulatoria
La larazotida no está aprobada por la FDA ni, hasta donde se sabe públicamente, por ningún otro regulador importante. Llegó a pruebas de fase 3 en la enfermedad celíaca, pero se informó que ese programa se detuvo; consulte fuentes actuales sobre su estado de desarrollo. No es una sustancia reconocida para la preparación magistral en farmacias de EE. UU. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas frente a la masa esperada que se muestra en esta página e informar la pureza por HPLC con el cromatograma. Como la secuencia es corta y contiene residuos repetidos de Val y Gly, las impurezas por deleción (falta de Gly o Val) pueden tener un tiempo de retención cercano al del pico principal, por lo que son útiles un método bien resuelto y la confirmación por EM de los picos de impurezas. La única glutamina puede desamidarse (+1 Da). Deben informarse el contraión, generalmente acetato, y el contenido neto de péptido.
Abrir Larazotida en el analizador de secuencias (en inglés) para ver los iones [M+H]+ y de carga múltiple esperados en una verificación de identidad por EM.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene la larazotida liofilizada sellada a -20 °C o menos, protegida de la humedad y la luz, y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos. El péptido carece de residuos propensos a la oxidación, por lo que las principales preocupaciones son la absorción de humedad y la desamidación lenta de la glutamina en solución. Prepare las soluciones en agua estéril o tampón para uso de laboratorio, manténgalas refrigeradas para trabajo a corto plazo, divídalas en alícuotas para almacenamiento prolongado y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación.
Descargar la ficha técnica de Larazotida (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿La larazotida está aprobada por la FDA?
No. La larazotida no está aprobada por la FDA para ningún uso. Fue objeto de ensayos de fase 2 y de un programa de fase 3 en la enfermedad celíaca, pero se informó que el programa de fase 3 se detuvo y no hubo aprobación de comercialización. Su estado de desarrollo actual debe verificarse en fuentes actualizadas.
¿Cuál es la relación entre la larazotida y la zonulina?
La zonulina es una proteína que se ha propuesto afloja las uniones estrechas intestinales, y se identificó a partir de investigaciones sobre una toxina del cólera llamada toxina zonula occludens. La larazotida se desarrolló como un péptido que contrarresta este tipo de apertura de las uniones estrechas. A menudo se describe como un antagonista de la zonulina, aunque su diana molecular exacta no se ha establecido con firmeza.
¿La larazotida se absorbe en el torrente sanguíneo?
La larazotida se diseñó para actuar localmente en el intestino delgado, y las formulaciones orales se elaboraron para liberarla en la luz intestinal. Se espera poca absorción sistémica para un péptido corto administrado de esta forma, lo que concuerda con su acción local prevista sobre el epitelio intestinal. Los datos farmacocinéticos detallados en la literatura pública son limitados.
Compuestos relacionados
- KPV
KPV es el tripéptido lisina-prolina-valina, la secuencia C-terminal de la hormona estimulante de los melanocitos alfa. Se estudia por sus efectos antiinflamatorios en modelos celulares y de roedores, en particular de inflamación intestinal, y no está aprobado para ningún uso.
- BPC-157
BPC-157 es un péptido sintético de 15 aminoácidos cuya secuencia se derivó de una fracción proteica del jugo gástrico. Se estudia principalmente en modelos de roedores de lesión gastrointestinal, tendinosa y de tejidos blandos, y no está aprobado para ningún uso.
- VIP (péptido intestinal vasoactivo)
El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido de 28 aminoácidos de la familia secretina-glucagón que actúa sobre los receptores VPAC1 y VPAC2. Regula el músculo liso, la secreción y la función inmunitaria, y el VIP sintético (aviptadil) se ha estudiado clínicamente.
- LL-37
LL-37 es el péptido antimicrobiano de 37 aminoácidos liberado de la catelicidina humana hCAP18. Se estudia por su actividad antimicrobiana directa y sus efectos inmunomoduladores en estudios celulares, en animales y en estudios tempranos en humanos, y no está aprobado para ningún uso.
Referencias
- Leffler DA, Kelly CP, Green PH, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Larazotida
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Larazotida
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