Folistatina-344
La folistatina-344 es una isoforma glicoproteica de la folistatina, una proteína que se une a la activina, la miostatina y factores de crecimiento relacionados y los neutraliza. Es una proteína completa de unos 344 residuos, no un péptido corto, y no está aprobada para ningún uso.
Descripción general
La folistatina es una glicoproteína natural identificada inicialmente por su capacidad de suprimir la secreción de hormona foliculoestimulante desde la hipófisis. Actúa uniéndose a la activina y a otros miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), incluida la miostatina, un regulador negativo del crecimiento del músculo esquelético. El nombre folistatina-344 se refiere al precursor de 344 aminoácidos codificado por uno de los transcritos de empalme alternativo del gen de la folistatina, que da origen a las isoformas circulantes más largas de la proteína.
Es importante señalar que la folistatina es una proteína, no un péptido corto. Es varias veces más grande que la mayoría de los compuestos de este sitio, contiene muchos puentes disulfuro y está glicosilada, por lo que se produce por expresión recombinante y no por síntesis química de péptidos. La investigación sobre la folistatina incluye un amplio trabajo en animales sobre biología muscular y reproductiva, y estudios de terapia génica que administran el gen de la folistatina-344. La proteína folistatina recombinante no ha sido aprobada para ningún uso.
Estructura
El gen humano de la folistatina produce dos transcritos principales por empalme alternativo. Uno codifica un precursor de 344 residuos (FST344) y el otro un precursor de 317 residuos (FST317). La eliminación de un péptido señal de 29 residuos da lugar a proteínas maduras de 315 residuos (FST315) y 288 residuos (FST288); el procesamiento proteolítico de FST315 también puede producir una forma intermedia. La proteína contiene un dominio N-terminal y tres dominios folistatina ricos en cisteína, que forman numerosos puentes disulfuro, y está N-glicosilada. FST315 tiene una cola C-terminal ácida que reduce la unión al heparán sulfato de la superficie celular, por lo que circula con mayor facilidad que FST288.
Mecanismo
La folistatina se une con alta afinidad a las activinas y a varios otros ligandos de la superfamilia TGF-β, incluida la miostatina (GDF-8) y algunas proteínas morfogenéticas óseas. Dos moléculas de folistatina envuelven un dímero de ligando, bloqueando su acceso a los receptores de tipo I y tipo II. Al neutralizar la miostatina y la activina, que normalmente limitan el crecimiento muscular, la folistatina aumenta la masa muscular en modelos animales cuando se sobreexpresa.
En la hipófisis, la neutralización de la activina reduce la secreción de hormona foliculoestimulante, la actividad que dio nombre a la folistatina. Como sus ligandos intervienen en la reproducción, la inflamación, la cicatrización de heridas y otros procesos, se espera que la exposición sistémica a la folistatina tenga efectos amplios, que aún se están caracterizando.
Investigación
Crecimiento muscular en modelos animales
Estudios en ratones mostraron que la sobreexpresión transgénica de folistatina produce aumentos sustanciales de la masa del músculo esquelético, superiores al efecto de la deleción de la miostatina por sí sola, lo que indica que la folistatina también inhibe otros ligandos reguladores del músculo. La transferencia génica de folistatina mediante vectores de virus adenoasociados aumentó el tamaño y la fuerza muscular en ratones y en primates no humanos. Este trabajo estableció a la folistatina como una herramienta de investigación importante en biología muscular.
Terapia génica en distrofia muscular
Un pequeño ensayo clínico de fase 1/2a administró el gen de la folistatina-344 mediante inyección de virus adenoasociado en los músculos de las piernas de hombres con distrofia muscular de Becker. Los investigadores informaron sobre la seguridad y sobre medidas de distancia caminada e histología muscular. Este ensayo probó una terapia génica y no la administración de la proteína en sí, y su tamaño reducido y diseño abierto limitan las conclusiones. Los enfoques de terapia génica también se han estudiado en otras enfermedades musculares.
Biología reproductiva y otras áreas
La folistatina se estudia ampliamente en endocrinología reproductiva por su regulación de la hormona foliculoestimulante y sus funciones en el ovario y la placenta. Se han medido los niveles circulantes de folistatina en el embarazo, la enfermedad hepática, la enfermedad metabólica y las afecciones inflamatorias. Estudios en animales han examinado su papel en la cicatrización de heridas, la fibrosis y la inflamación. Gran parte de este trabajo mide la proteína endógena en lugar de administrarla.
Calidad de la evidencia
La biología de la folistatina está bien establecida tras décadas de investigación de laboratorio y en animales. Los datos en humanos sobre la administración de folistatina se limitan a pequeños ensayos de terapia génica; no hay estudios controlados en humanos con proteína folistatina recombinante administrada por vía sistémica. El material de investigación etiquetado como folistatina-344 puede variar ampliamente en identidad y calidad. También se están estudiando enfoques experimentales con fragmentos derivados de la folistatina o trampas de ligandos diseñadas en investigación muscular y de fibrosis.
Situación regulatoria
La folistatina no está aprobada por la FDA para ningún uso, ni como proteína recombinante ni como terapia génica, y no es una sustancia reconocida para la preparación magistral en farmacias de EE. UU. Los estudios en humanos se han limitado a pequeños ensayos de terapia génica en investigación. La AMA (WADA) incluye la folistatina en la clase S4 como modificador de la función de la miostatina, prohibida en todo momento.
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Como la folistatina es una glicoproteína recombinante, el análisis estándar de péptidos cortos no es suficiente. Un certificado de análisis (COA) debe indicar el sistema de expresión y el constructo exacto, ya que la designación de 344 residuos se refiere al precursor, mientras que la proteína madura secretada es más corta. La identidad debe confirmarse mediante análisis de masa intacta, que se ensanchará por la glicosilación, y mediante mapeo peptídico o secuenciación. La SDS-PAGE y la cromatografía de exclusión por tamaño deben mostrar la pureza y la ausencia de agregados. La formación correcta de puentes disulfuro y la actividad biológica, como los ensayos de unión o neutralización de activina, son indicadores clave de calidad. La prueba de endotoxina es importante para proteínas expresadas en bacterias. La masa calculada a partir de la secuencia en el sitio no tiene en cuenta los glicanos.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
La folistatina recombinante suele suministrarse liofilizada, a menudo con proteína portadora o excipientes estabilizantes, y debe almacenarse entre -20 °C y -80 °C según lo especificado por el fabricante. La proteína reconstituida es propensa a la agregación y a la adsorción a superficies, por lo que debe disolverse suavemente sin agitar en vórtex, a menudo en tampón con proteína portadora para uso de laboratorio, dividirse en alícuotas, almacenarse congelada y protegerse de ciclos repetidos de congelación-descongelación. La estabilidad depende en gran medida de la formulación, por lo que los datos del fabricante deben prevalecer.
Descargar la ficha técnica de Folistatina-344 (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
Los artículos indexados en PubMed más recientes que mencionan Folistatina-344 en su título o resumen, obtenidos a través de Europe PMC y actualizados automáticamente. Su inclusión no implica respaldo de sus conclusiones.
Cargando los artículos más recientes…
Todos los artículos sobre Folistatina-344 en PubMed, los más recientes primero
Preguntas frecuentes
¿La folistatina-344 es un péptido?
No. La folistatina-344 es una proteína completa, no un péptido corto. El 344 se refiere a la longitud del precursor, que se procesa hasta una glicoproteína madura de unos 315 residuos. Contiene muchos puentes disulfuro y cadenas de azúcares, y se obtiene por expresión recombinante en células y no por síntesis química de péptidos.
¿Qué hace la folistatina?
La folistatina se une a la activina, la miostatina y varios factores de crecimiento relacionados de la superfamilia TGF-β y los neutraliza. Al bloquear la miostatina y la activina, aumenta la masa muscular cuando se sobreexpresa en modelos animales. También suprime la secreción de hormona foliculoestimulante desde la hipófisis, la actividad por la que originalmente recibió su nombre.
¿La folistatina está prohibida en el deporte?
Sí. La AMA (WADA) incluye la folistatina en la clase S4, moduladores hormonales y metabólicos, como modificador de la función de la miostatina, y está prohibida en todo momento. Los investigadores en antidopaje o que trabajan con atletas deben consultar la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA para conocer la redacción exacta y las actualizaciones.
Compuestos relacionados
- PEG-MGF
PEG-MGF es un péptido sintético PEGilado basado en el péptido E del factor de crecimiento mecánico (MGF), una variante de empalme del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. La forma PEGilada en sí tiene poca caracterización publicada y ninguna evidencia en humanos.
- IGF-1 LR3
IGF-1 LR3 es un análogo recombinante del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 con una sustitución por arginina en la posición 3 y una extensión N-terminal de 13 residuos. Se une débilmente a las proteínas de unión a IGF y se usa ampliamente en cultivos celulares.
- Tesamorelina
La tesamorelina es un análogo sintético estabilizado de la hormona liberadora de hormona de crecimiento humana. Está aprobada por la FDA como Egrifta para reducir el exceso de grasa abdominal en adultos con lipodistrofia asociada al VIH.
Referencias
- Lee SJ, McPherron AC Regulation of myostatin activity and muscle growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. Buscar en PubMed
- Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, et al. A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for Becker muscular dystrophy. Mol Ther. 2015. Buscar en PubMed
- PubMed: toda la literatura indexada sobre Folistatina-344
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan Folistatina-344
Cite esta página