ARA-290 (cibinetida)
ARA-290 (cibinetida) es un péptido sintético de 11 residuos modelado a partir de una región de superficie de la eritropoyetina. Se diseñó para activar la señalización protectora de tejidos sin estimular la producción de glóbulos rojos y se ha estudiado en ensayos clínicos tempranos de neuropatía.
Descripción general
ARA-290, también conocido por su denominación común internacional cibinetida, es un péptido corto derivado de la estructura tridimensional de la eritropoyetina (EPO). La EPO es conocida sobre todo como la hormona que impulsa la producción de glóbulos rojos, pero también tiene efectos protectores de tejidos en modelos experimentales. Los investigadores buscaron separar estas dos actividades, y ARA-290 se diseñó a partir de una porción de la hélice B de la EPO orientada en sentido opuesto al sitio de unión del receptor clásico de EPO, con el objetivo de conservar la señalización protectora y evitar los efectos eritropoyéticos.
El compuesto se ha estudiado en modelos de roedores de lesión nerviosa, inflamación y enfermedad metabólica, y en pequeños ensayos en humanos, principalmente en neuropatía de fibras pequeñas asociada a sarcoidosis y en neuropatía asociada a diabetes tipo 2. Estos ensayos fueron de fase temprana y relativamente pequeños, con puntuaciones de síntomas y medidas de nervios corneales entre los resultados. No se han informado ensayos confirmatorios más grandes, por lo que la evidencia en humanos sigue siendo limitada y el compuesto se considera en investigación.
Estructura
ARA-290 es un péptido lineal de 11 residuos con la secuencia pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (pEQLERALNSS). El residuo N-terminal es piroglutamato, una forma ciclada de glutamina o ácido glutámico que bloquea la amina N-terminal libre y que se cree mejora la resistencia a las aminopeptidasas. La secuencia corresponde a un segmento modificado de la cara acuosa de la hélice B de la eritropoyetina humana. No contiene cisteína, metionina ni triptófano. El material de investigación suele suministrarse como sal liofilizada, comúnmente acetato o trifluoroacetato.
Mecanismo
Se propone que ARA-290 actúa a través del llamado receptor de reparación innata, descrito como un complejo heteromérico del receptor de EPO y el receptor común β (CD131), distinto del homodímero del receptor de EPO que media la eritropoyesis. En estudios experimentales, la señalización a través de este complejo se ha vinculado con efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos en tejido lesionado.
El modelo del receptor y las vías posteriores se basan principalmente en trabajos preclínicos y no se han caracterizado por completo en personas. En estudios con animales y células, ARA-290 no estimuló la producción de glóbulos rojos, en concordancia con su diseño, pero sigue en investigación cómo surgen sus efectos experimentales sobre la función nerviosa y la inflamación.
Investigación
Neuropatía de fibras pequeñas en la sarcoidosis
El trabajo clínico más desarrollado con ARA-290 se centra en la neuropatía de fibras pequeñas asociada a sarcoidosis, una afección en la que el daño a las fibras nerviosas sensitivas y autonómicas pequeñas causa dolor y otros síntomas. Pequeños estudios de fase 2 aleatorizados y controlados con placebo evaluaron cuestionarios de síntomas, medidas funcionales y la densidad de fibras nerviosas corneales medida mediante microscopía confocal corneal. Los investigadores informaron cambios en algunos resultados, pero los ensayos fueron pequeños y breves, y los hallazgos no se han confirmado en un programa de fase 3 más grande.
Neuropatía diabética y medidas metabólicas
Un pequeño ensayo aleatorizado en personas con diabetes tipo 2 y neuropatía dolorosa examinó síntomas neuropáticos, medidas de nervios corneales y marcadores de control metabólico. Los autores informaron mejoras en algunas medidas en comparación con placebo. Estudios previos en roedores con modelos metabólicos diabéticos e inducidos por dieta habían explorado efectos sobre la función nerviosa, el manejo de la glucosa y la inflamación. Los datos clínicos son de fase temprana y deben considerarse preliminares.
Modelos preclínicos de lesión e inflamación
En modelos de roedores, ARA-290 y péptidos relacionados de la hélice B se han examinado tras lesión nerviosa, lesión por isquemia-reperfusión y en modelos inflamatorios y de dolor. Estos estudios son la base para describir el péptido como protector de tejidos. Como ocurre con muchos péptidos de señalización de reparación, los experimentos en animales varían en diseño y criterios de valoración, y su relevancia para la enfermedad humana no se ha establecido. Muchos de estos experimentos provinieron de grupos involucrados en el desarrollo del compuesto.
Calidad de la evidencia
La literatura sobre ARA-290 combina una justificación de diseño coherente con un número modesto de ensayos pequeños en humanos, en gran parte de un grupo limitado de investigadores y de la empresa desarrolladora. La magnitud de los efectos, su durabilidad y la seguridad a plazos más largos no se han caracterizado en estudios controlados grandes. El compuesto se describe mejor como un péptido en investigación con evidencia clínica temprana en neuropatía y evidencia preclínica más amplia en modelos de lesión.
Situación regulatoria
ARA-290 (cibinetida) no está aprobado por la FDA para ningún uso y sigue en investigación. No es una sustancia reconocida para la preparación magistral en farmacias de EE. UU. Para el deporte, consulte la Lista de Prohibiciones vigente de la AMA (WADA).
La situación cambia a menudo. Consulte el seguimiento regulatorio (en inglés) para ver las actualizaciones fechadas.
Pruebas de calidad e identidad
Un certificado de análisis (COA) debe confirmar la identidad mediante espectrometría de masas, con la masa observada coincidente con la masa esperada que se muestra en esta página, e informar la pureza por HPLC de fase inversa con el cromatograma. El piroglutamato N-terminal es un punto clave de calidad: el material con glutamina o glutamato N-terminal de cadena abierta difiere en masa (la formación de piroglutamato a partir de glutamina implica la pérdida de amoníaco, alrededor de 17 Da), por lo que el COA debe confirmar la forma ciclada. La desamidación de los residuos de Gln o Asn (+1 Da) es una posible vía de degradación. Deben indicarse el contraión y el contenido neto de péptido.
Para un recorrido por cada sección de un certificado, consulte cómo leer un COA.
Almacenamiento y estabilidad
Almacene ARA-290 liofilizado sellado a -20 °C o menos, protegido de la luz y la humedad, y deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de abrirlos. La secuencia carece de cisteína, metionina y triptófano, por lo que la oxidación es una preocupación menor, pero los residuos de asparagina y glutamina pueden desamidarse en solución, sobre todo a pH neutro a básico y a temperaturas más altas. Prepare las soluciones para uso de laboratorio en agua estéril o tampón, manténgalas refrigeradas para trabajo a corto plazo, divídalas en alícuotas para almacenamiento prolongado a -20 °C o menos y evite ciclos repetidos de congelación-descongelación.
Descargar la ficha técnica de ARA-290 (cibinetida) (PDF, en inglés): secuencia, masas, iones esperados en EM y manejo en una página imprimible.
Investigación reciente
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Preguntas frecuentes
¿ARA-290 es lo mismo que la eritropoyetina?
No. ARA-290 es un péptido de 11 residuos modelado a partir de una pequeña región de la eritropoyetina, mientras que la eritropoyetina es una hormona glicoproteica de 165 aminoácidos. ARA-290 se diseñó para que no activara la vía clásica del receptor de EPO que impulsa la producción de glóbulos rojos, y los estudios preclínicos no informaron efecto eritropoyético.
¿ARA-290 está aprobado por la FDA?
No. ARA-290, también llamado cibinetida, no está aprobado por la FDA para ningún uso. Se ha estudiado en pequeños ensayos clínicos de fase temprana, principalmente en neuropatía asociada a sarcoidosis y diabetes tipo 2, pero no se ha aprobado ninguna solicitud de comercialización y sigue siendo un compuesto en investigación.
¿Qué es el receptor de reparación innata?
El receptor de reparación innata es el nombre que se da a un complejo receptor propuesto, formado por el receptor de eritropoyetina y el receptor común β (CD131). Se ha sugerido que media los efectos protectores de tejidos de la eritropoyetina de forma separada de sus efectos hematopoyéticos. El concepto se basa principalmente en trabajos preclínicos y aún se está caracterizando.
Compuestos relacionados
- BPC-157
BPC-157 es un péptido sintético de 15 aminoácidos cuya secuencia se derivó de una fracción proteica del jugo gástrico. Se estudia principalmente en modelos de roedores de lesión gastrointestinal, tendinosa y de tejidos blandos, y no está aprobado para ningún uso.
- Timosina β4
La timosina β4 es un péptido natural de 43 aminoácidos que se une a la actina monomérica y es abundante en muchos tipos celulares. Se ha estudiado en modelos animales de reparación tisular y en ensayos en humanos con formulaciones oftálmicas y tópicas, y no está aprobada.
- KPV
KPV es el tripéptido lisina-prolina-valina, la secuencia C-terminal de la hormona estimulante de los melanocitos alfa. Se estudia por sus efectos antiinflamatorios en modelos celulares y de roedores, en particular de inflamación intestinal, y no está aprobado para ningún uso.
- VIP (péptido intestinal vasoactivo)
El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido de 28 aminoácidos de la familia secretina-glucagón que actúa sobre los receptores VPAC1 y VPAC2. Regula el músculo liso, la secreción y la función inmunitaria, y el VIP sintético (aviptadil) se ha estudiado clínicamente.
Referencias
- PubMed: toda la literatura indexada sobre ARA-290 (cibinetida)
- ClinicalTrials.gov: estudios registrados que mencionan ARA-290 (cibinetida)
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